สาเหตุของโรคเท้าช้างมักมาจากหนอนพยาธิ เช่น Wuchereria bancrofti, Brugia malayi, และ B. timori ซึ่งมียุงเป็นพาหะ มักเกิดมากในเขตร้อนเช่นเอเชียตะวันออกเฉียงใต้และแอฟริกา โดยจะเกิดการอุดกั้นหลอดน้ำเหลือง น้ำเหลืองเกิดการคั่งและทำให้ลำตัวส่วนล่าง รวมทั้งขาและอวัยวะเพศบวม ในปัจจุบันสาเหตุของการอุดกั้นยังไม่เป็นที่แน่ชัดว่าเกิดจากตัวพยาธิเองหรือเกิดจากการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันต่อพยาธิ โรคเท้าช้างจากสาเหตุนี้มักเรียกอีกชื่อหนึ่งว่า ฟิลาริเอสิสของระบบน้ำเหลือง (lymphatic filariasis) เพราะมีสาเหตุมาจากหนอนพยาธิขนาดเล็ก[1] โดยจะมีเฉพาะหนอนพยาธิตัวเต็มวัยเท่านั้นที่อาศัยในระบบน้ำเหลืองของมนุษย์[2]

นอกจากนี้ โรคเท้าช้างอาจไม่ได้มีสาเหตุมาจากพยาธิ เรียกว่าโรค Nonfilarial elephantiasis หรือ Podoconiosis ซึ่งมีรายงานการพบที่ประเทศยูกันดา แทนซาเนีย เคนยา รวันดา บุรุนดี ซูดาน และเอธิโอเปีย[3] โดยประเทศที่พบโรคนี้มากที่สุดคือประเทศเอธิโอเปีย ซึ่งมีประชากรถึงร้อยละ 6 เป็นโรคนี้ในบริเวณที่มีการระบาด[4][5] โรคนี้เชื่อว่าเกิดจากการสัมผัสดินที่ก่อให้เกิดความระคายเคืองเป็นเวลานาน โดยเฉพาะอย่างยิ่งดินเหนียวสีแดง (red clay) ซึ่งอุดมไปด้วยโลหะอัลคาไลน์เช่นโซเดียมและโพแทสเซียม และมาจากหินภูเขาไฟ[6][7]