ชื่อโรงเรียนขอนแก่นวิทยายน ปรากฏหลักฐานของกองจดหมายเหตุแห่งชาติ เอกสาร ศธ.51.15/42 เรื่อง มณฑลอุดรขอนามโรงเรียนประจำจังหวัด "ขอนแก่นวิทยายน" พระบาทสมเด็จพระปกเกล้าเจ้าอยู่หัว (รัชกาลที่ 7) ทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ พระราชทานนามโรงเรียนเมื่อวันที่ 11 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2470

คำว่า "ขอนแก่นวิทยายน" เป็นการประสมของคำว่า "ขอนแก่น" และ "วิทยายน" ซึ่งวิทยายนนี้ เกิดจากการสนธิกันระหว่าง "วิทยา" แปลว่า วิชาความรู้ และคำว่า "อายน" หมายถึง เข้าถึง เข้าสู่ ดังนั้น "ขอนแก่นวิทยายน" จึงแปลรวมกันได้ความหมายว่า "สถานที่ที่เข้าถึงความรู้แห่งขอนแก่น" นั่นเอง