ในช่วงแรกเริ่มนั้นในปี พ.ศ. 2438 สมเด็จพระราชปิตุลาบรมพงศาภิมุข เจ้าฟ้าภาณุรังษีสว่างวงศ์ กรมพระยาภาณุพันธุวงศ์วรเดช ได้ทรงดำริที่จะสร้างตึกเรียนสำหรับวัดเทพศิรินทราวาสขึ้น เพื่ออุทิศพระกุศล สนองพระเดชพระคุณแห่งองค์ สมเด็จพระเทพศิรินทราบรมราชินี พระชนนี และเพื่ออุทิศพระกุศลแก่ หม่อมแม้น ภาณุพันธุ์ ณ อยุธยา ชายาของพระองค์ ตึกเรียนหลังแรกนี้ได้รับการออกแบบให้มีศิลปะเป็นแบบโกธิคซึ่งถือว่าเป็นอาคารศิลปะโกธิคยุคแรกและมีที่เดียวในประเทศไทยโดยสมเด็จพระเจ้าบรมวงศ์เธอ เจ้าฟ้ากรมพระยานริศรานุวัดติวงศ์เป็นผู้ออกแบบ ปี พ.ศ. 2445 ตึกเรียนหลังแรกของโรงเรียนได้สร้างเสร็จและได้ทำพิธีเปิดการเรียนการสอนใน วันที่ 9 มิถุนายน พ.ศ. 2445 ด้วยพระมหากรุณาธิคุณแห่งองค์พระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัวได้พระราชทานนามตึกเรียนหลังนี้ว่า ตึกแม้นนฤมิตร์ และ ได้พระราชทานนามโรงเรียนว่า "เทพศิรินทร์" อีกทั้งยังมีพระราชดำริให้ย้ายโรงเรียนสวนกุหลาบวิทยาลัย มายังตึกแม้นนฤมิตร์อีกด้วย เพื่อรอการก่อสร้างตึกอาคารเรียนที่โรงเรียนนั้น

และในการนี้ พระยาโชฏึกราชเศรษฐี ได้บริจาคทุนทรัพย์เพื่อสร้างตึกอาคารเรียนหลังที่สองขึ้นที่ด้านข้างของตึกเรียนหลังแรกอีกด้วย เพื่อทดแทนคุณบิดามารดา ตึกนี้มีนามว่า ตึกโชฏึกเลาหเศรษฐี เป็นตึกเรียนวิทยาศาสตร์ และถือว่าทันสมัยที่สุดในสมัยนั้น

ตึกเรียนหลังที่สามของโรงเรียนเทพศิรินทร์นั้นเกิดขึ้นในปี พ.ศ. 2453 องค์พระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว พระราชทานทรัพย์ซึ่งเป็นมรดกของสมเด็จพระเจ้าบรมวงศ์เธอ เจ้าฟ้าเยาวมาลย์นฤมล กรมขุนสวรรคโลกลักษณวดี ให้กระทรวงศึกษาธิการทำการจัดสร้างตึกขึ้นด้านตรงกันข้ามของตึกแม้นนฤมิตร โดยตึกเรียนหลังนี้ยังคงศิลปะโกธิค ซึ่งถือเป็นสัญลักษณ์อย่างหนึ่งของโรงเรียนเทพศิรินทร์ อาคารเรียนหลังนี้สร้างเสร็จในปีถัดมา พระบาทสมเด็จพระมงกุฎเกล้าเจ้าอยู่หัว รัชกาลที่ 6 พระราชทานนามว่า เยาวมาลย์อุทิศ สำหรับเครื่องครุภัณฑ์ต่าง ๆ ในอาคารนั้น สมเด็จพระเจ้าน้องยาเธอ เจ้าฟ้ายุคลทิฆัมพร กรมหลวงลพบุรีราเมศวร์ ทรงเป็นผู้ติดต่อให้สมเด็จพระเจ้าบรมวงศ์เธอ เจ้าฟ้ามาลินีนภดารา ศิรินิภาพรรณวดี กรมขุนศรีสัชนาลัยสุรกัญญาและสมเด็จพระเจ้าบรมวงศ์เธอ เจ้าฟ้านิภานภดล วิมลประภาวดี กรมขุนอู่ทองเขตขัตติยนารี ได้ทรงร่วมกันบริจาค

ปี พ.ศ. 2474 โรงเรียนเทพศิรินทร์ได้เปิดใช้อาคารเรียนอีกหลังหนึ่งคือ ตึกปิยราชบพิตรปดิวรัดา ตึกนี้เกิดขึ้นจากที่พลเอก สมเด็จพระเจ้าบรมวงศ์เธอ เจ้าฟ้ายุคลทิฆัมพร กรมหลวงลพบุรีราเมศวร์ ได้ทรงให้สร้างขึ้น เพื่อเป็นการอุทิศพระกุศลถวายแด่พระวิมาดาเธอ พระองค์เจ้าสายสวลีภิรมย์ กรมพระสุทธาสินีนาฏ ปิยมหาราชปดิวรัดา พระมารดาของพระองค์ ตึกเรียนอยู่ติดกันกับตึกเยาวมาลย์อุทิศ โดยตึกหลังนี้ก็ยังคงไว้ซึ่งศิลปะโกธิค

ใน ปี พ.ศ. 2475 พระวรวงศ์เธอ พระองค์เจ้าอานันทมหิดล ทรงเข้ารับการศึกษา หลังจากนั้นอีกเพียง 2 ปี พระองค์เจ้าอานันทมหิดลก็ได้เสด็จเถลิงถวัลย์ราชสมบัติ เป็นพระมหากษัตริย์ พระองค์ที่ 8 แห่งราชวงศ์จักรีทรงมีพระปรมาภิไธยว่า พระบาทสมเด็จพระปรเมนทรมหาอานันทมหิดล พระอัฐมรามาธิบดินทร ทรงมีความผูกพันกับ โรงเรียนเทพศิรินทร์มาโดยตลอด มีพระมหากรุณาธิคุณล้นเกล้าล้นกระหม่อมแก่ โรงเรียนเทพศิรินทร์ สมาคมนักเรียนเก่าฯ ตลอดจนมวลหมู่ลูกแม่รำเพยทุกคน

สงครามโลกครั้งที่สองได้ทวีความรุนแรงมากขึ้นเมื่อฝ่ายสัมพันธมิตรทิ้งระเบิดลงมาในพระนคร กระทรวงศึกษาธิการจึงสั่งปิดโรงเรียนทั่วพระนคร ด้วยเหตุที่โรงเรียนเทพศิรินทร์ตั้งอยู่ใกล้สถานีรถไฟกรุงเทพนั้น เป็นเหตุให้โรงเรียนไม่สามารถหนีจากหายนะของสงครามนี้ได้ โดยเมื่อวันที่ 10 กรกฎาคม พ.ศ. 2488 ตึกแม้นนฤมิตร์ และ ตึกโชฎึกเลาหเศรษฐี ตึกเรียนสองหลังแรกของโรงเรียนได้รับภัยทางอากาศจากการทิ้งระเบิดทำให้ไม่ สามารถใช้ทำการเรียนการสอนได้อีกตลอดทั้งอาคารเรียนอีกหลายๆหลังก็ได้รับ ความเสียหายพอสมควร จากการที่แหล่งรวมจิตใจของชาวเทพศิรินทร์ได้ถูกภัยสงคราม ทางกระทรวงศึกษาธิการ วัดเทพศิรินทราวาส ตลอดถึงสมาคมนักเรียนเก่าฯ ได้ร่วมกันสร้างอาคารหลังใหม่ขึ้นมาทดแทนโดยคงศิลปะโกธิคอยู่เช่นเดิม อาคารหลังใหม่นี้ได้รับการขนานนามว่า ตึกแม้นศึกษาสถาน

โรงเรียน เทพศิรินทร์ ได้มีการพัฒนาไปอย่างรวดเร็ว จึงเป็นเหตุให้ต้องมีการขยายห้องเรียนขึ้น จนในปี พ.ศ. 2513 ทางโรงเรียนได้ร่วมกับสมาคมนักเรียนเก่าฯ ขออนุญาตทางวัดเทพศิรินทราวาส ใช้อาคารของทางวัดหลังหนึ่งเพื่อเป็นที่ทำการเรียนการสอนอาคารนั้นมีชื่อว่า ตึกนิภานภดล โดยอาคารนี้สมเด็จพระเจ้าบรมวงศ์เธอ เจ้าฟ้านิภานภดล วิมลประภาวดี กรมขุนอู่ทองเขตขัตติยนารี ได้สร้างขึ้นถวายแก่วัดเทพศิรินทราวาส ขณะเมื่อพระชันษา 28 ปี เสมอด้วยพระอัยยิกา สมเด็จพระเทพศิรินทราบรมราชินี ในปี พ.ศ. 2467 เพื่อเป็นโรงเรียนพระปริยัติธรรม สำหรับพระภิกษุสามเณร

แต่ ด้วยการพัฒนาโรงเรียนไปอย่างรวดเร็วมาก ทำให้จำนวนห้องเรียนไม่เพียงพอ จึงทำให้ต้องมีการสร้างตึกเรียนขึ้นมาใหม่ ทำให้ทางโรงเรียนต้องมีการรื้อถอนตึกเรียนเดิม 2 หลังคือ ตึกเยาวมาลย์อุทิศ และ ตึกปิยราชบพิตรปดิวรัดา สำหรับตึกใหม่ที่สร้างขึ้นทดแทนเป็นอาคารเรียน 6 ชั้น และได้ใช้ชื่อว่า ตึกเยาวมาลย์อุทิศปิยราชบพิตรปดิวรัดา ตามตึกเรียนสองหลังเดิม ซึ่งในครั้งนั้นสมเด็จพระเจ้าภคินีเธอ เจ้าฟ้าเพชรรัตนราชสุดา สิริโสภาพัณณวดีเสด็จมาในการวางศิลาฤกษ์ด้วย

โรงเรียนเทพศิรินทร์ ได้เติบโตขึ้นเป็นลำดับจำนวนนักเรียนมากขึ้นทุกปี จึงได้มีการสร้างอาคารเรียนเพิ่มเติมอีกคือ อาคารภาณุรังษี อาคารรัชมังคลาภิเษก 2531 และ อาคารเทิดพระเกียรติ

• ตึกแม้นศึกษาสถาน
• ตึกแม้นศึกษาสถานคู่กับตึกภาณุรังษี(100 ปีเทพศิรินทร์)
• ตึกโชฎึกเลาหะเศรษฐี ตึกเรียนหลังที่สองของโรงเรียนเทพศิรินทร์
• ตึกเยาวมาลย์อุทิศ-ปิยราชบพิตรปดิวรัดา และตึกเทิดพระเกียรติฯ