ผลของไข้หวัดใหญ่รุนแรงกว่าและอยู่ได้นานกว่าโรคหวัด คนส่วนใหญ่จะฟื้นตัวอย่างสมบูรณ์ในประมาณหนึ่งถึงสองสัปดาห์ แต่บางคนอาจมีภาวะแทรกซ้อนที่อันตรายถึงชีวิตได้ (เช่น ปอดบวม) ฉะนั้น ไข้หวัดใหญ่อาจถึงตายได้ในผู้อ่อนแอ เด็กและผู้สูงอายุ ผู้ที่มีระบบภูมิคุ้มกันบกพร่องหรือผู้ป่วยเรื้อรัง[71] ผู้มีระบบภูมิคุ้มกันอ่อนแอ เช่น ผู้ติดเชื้อเอชไอวีขั้นรุนแรงหรือผู้ที่ได้รับการปลูกถ่ายอวัยวะ (ซึ่งทางการแพทย์ให้กดระบบภูมิคุ้มกันเพื่อป้องกันการปฏิเสธอวัยวะที่ปลูกถ่าย) ผู้ประสบโรครุนแรงบางอย่าง[155] หญิงตั้งครรภ์และเด็กเล็กมีความเสี่ยงต่อภาวะแทรกซ้อนสูงเช่นกัน[156]

ไข้หวัดใหญ่อาจทำให้ปัญหาสุขภาพทรุดลงได้ ผู้ประสบภาวะมีอากาศในเนื้อเยื่อ, หลอดลมอักเสบเรื้อรังหรือโรคหืดอาจมีอาการหายใจลำบากระหว่างป่วยเป็นไข้หวัดใหญ่ และไข้หวัดใหญ่อาจทำให้เกิดโรคหลอดเลือดหัวใจ หรือ โรคหัวใจล้มเหลว[157] การสูบบุหรี่เป็นอีกปัจจัยเสี่ยงหนึ่งที่สัมพันธ์กับไข้หวัดใหญ่ที่รุนแรงมากขึ้นและเพิ่มอัตราการตายจากไข้หวัดใหญ่[158]

องค์การอนามัยโลกมีข้อมูลว่า "ทุกฤดูหนาวมีบุคคลติดไข้หวัดใหญ่หลายสิบล้านคน ส่วนใหญ่ป่วยและหยุดทำงานหนึ่งสัปดาห์เท่านั้น แต่ผู้สูงอายุมีความเสี่ยงสูงต่อการเสียชีวิตจากการเจ็บป่วย เราทราบว่ายอดผู้เสียชีวิตทั่วโลกอยู่ในหลักแสนคนต่อปี แต่กระทั่งในประเทศพัฒนาแล้ว จำนวนดังกล่าวยังไม่แน่นอนเนื่องจากทางการแพทย์ปกติไม่ได้ยืนยันว่าแท้จริงแล้วเสียชีวิตจากโรคไข้หวัดใหญ่ หรือเสียชีวิตจากการเจ็บป่วยคล้ายไข้หวัดใหญ่"[159] แม้แต่บุคคลสุขภาพดีก็สามารถป่วยได้ และปัญหารุนแรงจากไข้หวัดใหญ่สามารถเกิดได้ทุกวัย บุคคลอายุ 65 ปีขึ้นไป หญิงตั้งครรภ์ เด็กอ่อนและคนทุกวัยที่มีภาวะทางการแพทย์เรื้อรังมีโอกาสเกิดภาวะแทรกซ้อนจากการไข้หวัดใหญ่มากกว่า เช่น ปอดบวม, โรคหลอดลมอักเสบ, การติดเชื้อไซนัส และที่หู[160]

ในบางกรณี การตอบสนองภูมิต้านตนเองเพื่อตอบสนองต่อการติดเชื้อไข้หวัดใหญ่อาจมีผลต่อการพัฒนากลุ่มอาการกิลแลง–บาร์เร[161] อย่างไรก็ดี เนื่องจากการติดเชื้ออีกหลายอย่างสามารถเพิ่มความเสี่ยงของโรคนี้ ไข้หวัดใหญ่จึงอาจเป็นสาเหตุสำคัญเฉพาะระหว่างการระบาดเท่านั้น[161][162] กลุ่มอาการนี้เชื่อว่าเป็นผลข้างเคียงพบได้น้อยของวัคซีนไข้หวัดใหญ่ บทปฏิทรรศน์หนึ่งระบุว่าอุบัติการณ์มีประมาณหนึ่งต่อวัคซีนหนึ่งล้านขนาด[163] การติดเชื้อไข้หวัดใหญ่เองเพิ่มทั้งความเสี่ยงเสียชีวิต (ถึง 1 ใน 10,000) และเพิ่มความเสี่ยงของการเกิดกลุ่มอาการกิลแลง-บาร์เรถึงระดับสูงกว่าระดับความเกี่ยวข้องของวัคซีนที่สงสัยสูงสุดมาก (ประมาณ 10 เท่าของการประมาณล่าสุด)[164][165]

ข้อมูลของ cdc.gov ระบุว่า "เด็กทุกวัยที่มีภาวะทางประสาทวิทยามีโอกาสป่วยมากเทียบกับเด็กอื่นถ้าได้รับไข้หวัดใหญ่ ภาวะแทรกซ้อนของไข้หวัดใหญ่อาจแตกต่างกันและสำหรับเด็กบางคนอาจรวมปอดบวมและถึงเสียชีวิตได้"[166]

ภาวะทางประสาทวิทยารวมถึง

• ความผิดปกติของสมองและไขสันหลัง
• อัมพาตสมองใหญ่
• โรคลมชัก
• โรคหลอดเลือดสมอง
• ความพิการทางปัญญา
• พัฒนาการล่าช้าระดับปานกลางถึงรุนแรง
• โรคกล้ามเนื้อเจริญผิดเพี้ยน
• การบาดเจ็บของไขสันหลัง

ภาวะเหล่านี้สามารถขัดขวางการไอ การกลืน การทำให้ทางเดินหายใจโล่ง และในกรณีเลวร้ายที่สุด การหายใจ ฉะนั้นจึงทำให้อาการของไข้หวัดใหญ่เลวลง[166]