รายงานแรกๆ ของภาวะไตวายที่เกิดในผู้ป่วยโรคตับเรื้อรังนั้นมีบันทึกไว้ตั้งแต่คริสต์ศตวรรษที่ 19 โดย Frerichs และ Flint[8] อย่างไรก็ดีกลุ่มอาการโรคไตเนื่องจากโรคตับนั้นได้รับการอธิบายครั้งแรกในฐานะภาวะไตวายเฉียบพลันที่เกิดระหว่างการทำผ่าตัดทางเดินน้ำดี[1][41] ไม่นานนักกลุ่มอาการนี้ก็ถูกจัดว่ามีความสัมพันธ์กับโรคตับระยะลุกลาม[22] และในปี ค.ศ. 1950 ก็ถูกนิยามทางคลินิกโดย Sherlock, Hecker, Papper และ Vessin ว่ามีความสัมพันธ์กับความผิดปกติทั้งระบบของโลหิตพลศาสตร์และมีอัตราตายสูง[8][42] ซึ่ง Hecker และ Sherlock ได้ระบุไว้ชัดเจนว่าผู้ป่วย HRS จะมีปัสสาวะน้อย ระดับโซเดียมในปัสสาวะต่ำมาก และไม่มีโปรตีนในปัสสาวะ[1] Murray Epstein เป็นคนแรกที่พบว่าการขยายของหลอดเลือดในการไหลเวียนอวัยวะภายในและการหดตัวของหลอดเลือดที่ไปเลี้ยงไตเป็นความเปลี่ยนแปลงที่สำคัญที่เกิดขึ้นกับโลหิตพลศาสตร์ของผู้ป่วยโรคนี้[43] ลักษณะเฉพาะของโรคซึ่งมีความผิดปกติเชิงหน้าที่ (functional) ของอวัยวะมากกว่าจะเป็นจากความผิดปกติเชิงโครงสร้างอวัยวะและการเสื่อมของการทำงานของไตในโรคนี้นั้นได้รับการยืนยันหนักแน่นขึ้นโดยงานวิจัยที่แสดงให้เห็นว่าไตของผู้ป่วย HRS ที่ได้รับการปลูกถ่ายไปยังผู้ป่วยคนอื่นนั้นยังคงทำงานได้เป็นปกติ[44] นำไปสู่สมมติฐานที่ว่าโรคนี้เป็นโรคที่เกิดความผิดปกติต่อร่างกายทั้งระบบมากกว่าจะเป็นโรคไต ความพยายามอย่างเป็นระบบครั้งแรกเพื่อนิยาม HRS ให้ชัดเจนนั้นเริ่มขึ้นใน ค.ศ. 1994 โดยสมาคมโรคท้องมานนานาชาติ (The International Ascites Club) ซึ่งประกอบด้วยแพทย์ผู้เชี่ยวชาญด้านโรคตับ ในระยะหลังนี้การพัฒนาที่เกี่ยวข้องกับ HRS จะเน้นไปที่การหาสารที่ทำให้เกิดการขยายหลอดเลือดซึ่งทำให้เกิดโรคนี้[8]