เชื่อว่าไตวายที่เกิดในกลุ่มอาการโรคไตเนื่องจากโรคตับมีสาเหตุมาจากความผิดปกติของความตึงของหลอดเลือดที่ไปเลี้ยงไต[2] ทฤษฎีที่เป็นที่ยอมรับมากที่สุด (เรียกว่า ทฤษฎีการเติมพร่อง (underfill)) กล่าวว่าหลอดเลือดที่ไปเลี้ยงไตนั้นมีการหดตัวเนื่องจากมีการขยายตัวของหลอดเลือดในระบบไหลเวียนอวัยวะภายในซึ่งเป็นกลุ่มหลอดเลือดที่ไปเลี้ยงลำไส้ ซึ่งเป็นผลจากสารกระตุ้นที่ถูกปล่อยออกมาจากตับที่เป็นโรค[4][11] มีการตั้งสมมติฐานว่าไนตริกออกไซด์[12] โพรสตาแกลนดิน[2][13] และสารกระตุ้นหลอดเลือดอื่นๆ[2] เป็นสารตัวกลางที่มีฤทธิ์ในการขยายหลอดเลือดของระบบไหลเวียนอวัยวะภายในในผู้ป่วยตับแข็งอย่างมาก[2] ผลที่เกิดจากปรากฏการณ์นี้ทำให้ร่างกายมีปริมาณเลือดที่ส่งผลต่อการไหลเวียนน้อยลง ทำให้จักซ์ตาโกลเมอรูลาร์ แอปพาราตัสรับรู้ปริมาณเลือดได้น้อยลง จึงมีการหลั่งเรนินและกระตุ้นระบบเรนิน-แองจิโอเทนซินทำให้เกิดการหดตัวของหลอดเลือดทั่วร่างกาย และโดยเฉพาะที่ไต[2] อย่างไรก็ดีผลของปรากฏการณ์นี้ไม่เพียงพอที่จะต้านผลจากสารตัวกลางที่ทำให้เกิดการขยายหลอดเลือดในระบบไหลเวียนอวัยวะภายใน ทำให้ยังคงมีความพร่องของการไหลเวียนที่ไต และทำให้ยิ่งมีการหดตัวของหลอดเลือดที่ไตมากขึ้น นำไปสู่ภาวะไตวาย[11]

งานวิจัยที่ทำเพื่อสนับสนุนทฤษฎีนี้พบว่ามีการลดลงของความต้านทานหลอดเลือดทั่วร่างลดลงในผู้ป่วย HRS แต่อัตราส่วนของปริมาตรเลือดส่งออกจากหัวใจต่อนาทีที่หลอดเลือดแดงฟีเมอรัลและหลอดเลือดแดงไตนั้นสูงขึ้นและต่ำลงตามลำดับ บ่งชี้ว่าการขยายของหลอดเลือดในระบบไหลเวียนอวัยวะภายในมีส่วนเกี่ยวข้องในภาวะไตวาย[14] มีการตั้งทฤษฎีเกี่ยวกับสารที่มีผลต่อหลอดเลือดจำนวนมากว่ามีส่วนเกี่ยวข้องในการทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงของโลหิตพลศาสตร์ทั้งร่างกาย รวมไปถึงเอเทรียล แนทริยูเรติก เพพไทด์[15], โพรสตาไซคลิน, ทรอมบอกเซน A2[16] และเอนโดทอกซิน[4] นอกจากนี้ยังพบว่าการให้ยาที่ต้านการขยายตัวของหลอดเลือดในระบบไหลเวียนอวัยวะภายใน (เช่น ออร์นิเพรสซิน[15] เทอร์ลิเพรสซิน[17] และออคทรีโอไทด์[18]) ทำให้อัตราการกรองที่โกลเมอรูลัสดีขึ้นในผู้ป่วย HRS จึงเป็นการสนับสนุนว่าการขยายตัวของหลอดเลือดในระบบไหลเวียนอวัยวะภายในเป็นส่วนสำคัญในพยาธิกำเนิด

ทฤษฎีการเติมพร่องนี้อาศัยว่ามีการกระตุ้นระบบเรนิน-แองจิโอเทนซิน-อัลโดสเตอโรน ซึ่งทำให้เกิดการดูดโซเดียมกลับจากท่อไตฝอยซึ่งควบคุมโดยอัลโดสเตอโรน สารนี้กระตุ้นมิเนอราโลคอร์ติคอยด์ รีเซพเตอร์ในท่อไตฝอยม้วนส่วนปลาย[7][11] เชื่อกันว่าขั้นตอนนี้เป็นขั้นตอนสำคัญในพยาธิกำเนิดของภาวะท้องมานในผู้ป่วยตับแข็งด้วยเช่นกัน มีการตั้งสมมติฐานว่าการดำเนินโรคจากภาวะท้องมานมาจนถึงกลุ่มอาการโรคไตเนื่องจากโรคตับนั้นเป็นระยะความรุนแรงของสาเหตุเดียวกันคือการที่มีการขยายของหลอดเลือดในระบบไหลเวียนอวัยวะภายในซึ่งทำให้มีทั้งการดื้อต่อยาขับปัสสาวะในภาวะท้องมาน (โดยเฉพาะ HRS ชนิดที่ 2) และการหดตัวของหลอดเลือดที่ไปเลี้ยงไต นำไปสู่การเกิดกลุ่มอาการโรคไตเนื่องจากโรคตับ[7]