จิตรกรรมฝาผนังภายในโบสถ์น้อยซิสทีนได้รับการบูรณะมาก่อนหน้าการบูรณะครั้งล่าสุดหลายครั้ง ที่เริ่มใน ค.ศ. 1625 ความเสื่อมโทรมของภาพเขียนบนเพดานดูเหมือนว่าจะเกิดจากน้ำที่ซึมลงมาจากเพดานเหนือภาพเขียน ราว ค.ศ. 1547 ปาโอโล โจวีโอ เขียนบรรยายว่าเพดานได้รับความเสียหายจากดินประสิวและรอยร้าว ดินประสิวทิ้งผลึกขาว (efflorescence) บนผิวภาพ จานลุยจิ โคลาลุชชิ (Gianluigi Colalucci) ผู้อำนวยการเขียนใน "ห้องทดลองเพื่อการปฏิสังขรณ์จิตรกรรมสำหรับอนุสาวรีย์, พิพิธภัณฑ์ และหอศิลป์ของพระสันตะปาปา" (Laboratory for the Restoration of Paintings for Papal Monuments, Museums and Galleries) บรรยายในบทความ "การพบสีใหม่ของมีเกลันเจโล" (Michelangelo's colours rediscovered)[4] ว่าผู้อนุรักษ์ในสมัยแรกพยายามอนุรักษ์โดยการใช้น้ำมันเมล็ดฝ้าย หรือ น้ำมันวอลนัตซึ่งยิ่งทำให้เกร็ดที่เกิดขึ้นจากสารต่าง ๆ เห็นชัดยิ่งขึ้น

ใน ค.ศ. 1625 ก็มีการปฏิสังขรณ์ที่นำโดยซิโมเน ลาจิผู้มีหน้าที่เป็น "ช่างปิดทองประจำโบสถ์น้อย" (Gilder) ผู้เช็ดเพดานด้วยผ้าลินนินก่อนที่จะทำความสะอาดโดยการเช็ดด้วยขนมปัง และบางครั้งก็ใช้ขนมปังชุบไวน์ในการทำความสะอาดสิ่งสกปรกที่สะสมนานจนติดผนังที่เอาออกยาก รายงานของลาจิกล่าวว่าหลังจากการทำความสะอาดแล้วจิตรกรรมฝาผนังก็ "กลับสู่ความสวยงามเช่นเดียวกับของเดิมโดยไม่ได้รับความเสียหาย[จากการทำความสะอาด]"[5] โคลาลุชชิกล่าวว่าลาจิ "แทบจะแน่นอน" ใช้กาวเคลือบ (glue-varnish) เพื่อที่จะดึงสีเดิมที่เป็นสีสดขึ้นมาให้ปรากฏ แต่มิได้กล่าวถึงในรายงานว่าใช้วิธีใด ซึ่งอาจจะเป็นเพราะเพื่อเป็นการปกป้องสูตรลับของศิลปะการปฏิสังขรณ์ก็เป็นได้[4]

ระหว่าง ค.ศ. 1710 ถึง ค.ศ. 1713 ก็มีการปฏิสังขรณ์กันขึ้นอีกครั้งหนึ่งที่นำโดยจิตรกรอันนิบาเล มัซซุโอลิและบุตรชาย มัซซุโอลิ ครั้งนี้ใช้ฟองน้ำจุ้มเหล้าองุ่นกรีกในการทำความสะอาดที่โคลาลุชชิเสนอว่าเป็นการช่วยกำจัดเขม่าและสิ่งสกปรกต่าง ๆ ที่หมักหมมอยู่ภายใต้สิ่งสกปรกที่เป็นมันที่เกิดจากการบูรณะก่อนหน้านั้นออก จากนั้นมัซซุโอลิก็เริ่มทำการปฏิสังขรณ์บนเพดานที่โคลาลุชชิกล่าวว่าเพื่อทำให้สีที่ตัดกันเด่นขึ้นโดยการเขียนทับ (Overpainting) และเขียนเพิ่มเติมในบางบริเวณที่สีเดิมหลุดหายไปเพราะโดนปฏิกิริยากับเกลือใหม่[b] โคลาลุชชิกล่าวว่ามัซซุโอลิหนักมือในการใช้กาวเคลือบ การปฏิสังขรณ์เน้นงานบนเพดานและมิได้ทำอะไรมากนักกับภาพเขียนในบริเวณโค้งพระจันทร์ครึ่งซีก[4]

การปฏิสังขรณ์ก่อนหน้าการปฏิสังขรณ์ครั้งหลังสุดทำโดยห้องทดลองของพิพิธภัณฑ์วาติกันระหว่าง ค.ศ. 1935 ถึง ค.ศ. 1938 จุดประสงค์ของการบูรณะครั้งนี้ก็เพื่อเอาเขม่าและสิ่งสกปรกที่สะสมมานานจากบริเวณพลาสเตอร์อินโทนาโค (Intonaco) ทางด้านตะวันออกของสิ่งก่อสร้างบางส่วนออก[4]