มาลาเรีย

ภายในเซลล์เม็ดเลือดแดง ปรสิตมาลาเรียซึ่งอยู่ในช่วงวงจรชีวิตแบบไม่มีเพศ จะต้องทำให้เฮโมโกลบินเสื่อมสภาพเพื่อให้ได้กรดอะมิโนที่จำเป็น ซึ่งปรสิตต้องการในการนำไปสร้างโปรตีนของตัวเองและสำหรับการเผาผลาญพลังงาน การย่อยจะดำเนินการในแวคิวโอลของเซลล์ปรสิต

เฮโมโกลบินประกอบด้วยหน่วยโปรตีน (ซึ่งถูกย่อยโดยปรสิต) และหน่วยฮีม (Heme; ซึ่งไม่ได้ใช้โดยปรสิต) ในระหว่างกระบวนการนี้ปรสิตจะปลดปล่อยโมเลกุลฮีมที่เป็นพิษและละลายน้ำได้ หรือกึ่งหนึ่งของฮีม (Heme moiety) ประกอบด้วยวงแหวนพอร์ไพริน เรียกว่าไอเอิร์น(ทู) -โพรโตพอร์ไพริน นายน์ (Fe (II) -protoporphyrin IX (FP)) เพื่อหลีกเลี่ยงการถูกทำลายโดยโมเลกุลนี้ปรสิตสังเคราะห์ผลึกชีวภาพของฮีม (Biocrystallizes heme) เพื่อสร้างฮีโมโซอิน (Hemozoin) ซึ่งเป็นโมเลกุลที่ไม่มีพิษ ฮีโมโซอินถูกเก็บสะสมในแวคิวโอลย่อยอาหารของปรสิตในรูปผลึกที่ไม่ละลายน้ำ

คลอโรควินเข้าสู่เซลล์เม็ดเลือดแดงโดยการแพร่กระจายอย่างง่าย ยับยั้งเซลล์ปรสิตและแวคิวโอลย่อยอาหาร คลอโรควินก็จะส่งถ่ายโปรตอน (ไปยัง CQ2+) เนื่องจากแวคิวโอลย่อยอาหารนั้นเป็นที่ทราบกันว่ามีสภาวะเป็นกรด (pH 4.7); คลอโรควินไม่สามารถผ่านไปโดยการแพร่กระจาย คลอโรควินปกคลุมโมเลกุลฮีโมโซอินเพื่อป้องกันไม่ให้เกิดการตกผลึกทางชีวภาพเพิ่มเติมของฮีม จึงนำไปสู่การสะสมของฮีม คลอโรควินเชื่อมต่อกับฮีม (หรือ FP) เพื่อสร้างเอฟพี-คลอโรควิน คอมเพล็กซ์ (FP-chloroquine complex); คอมเพล็กซ์นี้มีพิษสูงต่อเซลล์และรบกวนการทำงานของเยื่อหุ้มเซลล์ การกระทำของพิษ FP-chloroquine และ FP ส่งผลให้เซลล์สลายและท้ายที่สุดปรสิตเซลล์กลืนกินตัวเอง (Autodigestion) โดยสาระสำคัญแล้วเซลล์ปรสิตจะจมอยู่ในผลผลิตเมตาบอลิซึมของตัวเอง[31] ทำให้ปรสิตที่ไม่ก่อให้เกิดฮีโมโซอินจึงมีความต้านทานต่อคลอโรควิน[32]

การดื้อยาในโรคมาลาเรีย

ตั้งแต่รายงานฉบับแรกของการดื้อยาคลอโรควินของเชื้อ P. falciparum ในคริสต์ทศวรรษ 1950 สายพันธุ์ดื้อยาได้ปรากฏขึ้นทั่วแอฟริกาตะวันออก และตะวันตก, เอเชียตะวันออกเฉียงใต้ และอเมริกาใต้ ประสิทธิภาพของคลอโรควินกับเชื้อ P. falciparum ได้ลดลงเมื่อสายพันธุ์ของปรสิตที่ดื้อต่อยาพัฒนาขึ้น โดยได้ต่อต้านยาอย่างมีประสิทธิภาพผ่านกลไกที่ระบายคลอโรควินออกจาก แวคิวโอลย่อยอาหาร เซลล์ที่ทนต่อคลอโรควินสามารถขจัดยาออกในอัตรา 40 เท่าของเซลล์ที่ไวต่อคลอโรควิน การกลายพันธุ์ที่เกี่ยวข้องนั้นตรวจสอบย้อนกลับไปที่โปรตีนทั่วเซลล์เมมเบรนของแวคิวโอลย่อยอาหาร รวมถึงชุดการกลายพันธุ์ที่สำคัญในยีน P. falciparum chloroquine resistance transporter (PfCRT) ที่เป็นโปรตีนกลายพันธุ์ แต่ไม่ใช่ชนิดที่เหนือกว่าของประเภทยีนควบคุมโปรตีนขนส่ง การขนส่งคลอโรควินแสดงออกในเซลล์ไข่ของกบเล็บแอฟริกา (Xenopus oocytes) และได้รับการประมาณว่าคลอโรควิน รั่วไหลออกจากด้านที่กระทำการของแวคิวโอลย่อยอาหารของเซลล์ไข่[33] ปรสิตที่ดื้อยามักจะมีการกลายพันธุ์ของยีนควบคุมโปรตีนขนส่ง ABC transporter P. falciparum multidrug (PfMDR1) แม้ว่าการกลายพันธุ์เหล่านี้มีจะความสำคัญรองเมื่อเทียบกับยีน PfCRT สำหรับเวราพามิล (Verapamil) ซึ่งเป็น Ca2+ channel blocker ได้รับการค้นพบว่ามีความสามารถคืนค่าในการรักษาความเข้มข้นของคลอโรควินและความไวต่อยานี้ เมื่อเร็ว ๆ นี้มีการพบว่าการผันแปรในโปรตีนของยีนควบคุมโปรตีนขนส่งคลอโรควินของปรสิต (chloroquine-transporter CG2) นั้นเกี่ยวข้องกับการดื้อยาคลอโรควิน แต่กลไกการดื้อยาอื่น ๆ ก็มีส่วนเกี่ยวข้องเช่นกัน[34] การวิจัยเกี่ยวกับกลไกของคลอโรควินและวิธีที่ปรสิตที่ได้รับคลอโรควินดื้อต่อยา ยังคงดำเนินต่อไปเนื่องจากกลไกการดื้อยาอื่น ๆ นั้นมีความเป็นไปได้

สารอื่น ๆ ที่แสดงให้เห็นถึงต่อต้านการดื้อยาคลอโรควินในมาลาเรียคือ คลอเฟนะมีน (Chlorpheniramine), เกฟิตินิบ (Gefitinib), ไอแมตินิบ (Imatinib), ทาริควิดาร์ (Tariquidar) และ โซซูควิดาร์ (Zosuquidar)[35]

การต้านไวรัส

คลอโรควิน มีฤทธิ์ต้านไวรัส[36] โดยเพิ่มค่า pH ในเส้นทางขนส่ง Late endosomes to lysosomes ทำให้กลไกการปล่อยไวรัสจากเอนโดโซม หรือไลโซโซม ผิดปกติ - การปล่อยของไวรัสต้องมีค่า pH ต่ำ ดังนั้นไวรัสจึงไม่สามารถปล่อยสารพันธุกรรมลงในเซลล์และทำกระบวนการทำซ้ำได้[37][38]

ดูเหมือนว่าคลอโรควิน จะทำหน้าที่เป็นตัวชักพาอิออนสังกะสี (Zinc ionophore) ซึ่งจะช่วยให้ธาตุสังกะสีภายนอกเซลล์ เข้าสู่เซลล์และยับยั้งเอนไซม์ RNA-dependent RNA polymerase ของไวรัส[39][40] กลไกการออกฤทธิ์นี้ได้รับการรายงานบางส่วนในสิทธิบัตรที่ตีพิมพ์ในปี พ.ศ. 2553 เกี่ยวกับการใช้การรักษาแบบผสมผสานของยาปฏิชีวนะไตรเมโทพริม (Trimethoprim) และสังกะสีในอัตราส่วนที่กำหนด ซึ่งมีรายงานว่ามีการต่อต้านการติดเชื้อของอาร์เอ็นเอไวรัสทางเดินหายใจ[41]

อื่น ๆ

คลอโรควิน ยับยั้งการดูดซึมวิตามินบี 1 (ไทอามีน)[42] ซึ่งจะทำหน้าที่เฉพาะบนยีนควบคุมโปรตีนขนส่ง SLC19A3

ต่อต้านโรคไขข้อรูมาตอยด์ ทำงานโดยการยับยั้งการแพร่กระจายของเซลล์เม็ดเลือดขาวลิมโฟไซต์, เอนไซม์ phospholipase A2, การส่งสัญญาณจากแอนติเจนในเซลล์เดนดริติก, การปลดปล่อยเอนไซม์จากไลโซโซม, การปลดปล่อยอนุมูลออกซิเจนอิสระ (reactive oxygen species) จากเซลล์มาโครฟาจ และผลผลิตของไซโตไคน์ชนิด Interleukin-1 (IL-1)