หลังจากมีการค้นพบเพนิซิลลิน ยาดังกล่าวได้เข้ามามีส่วนในการปฏิวัติการรักษาโรคที่เกิดจากการติดเชื้อแบคทีเรียในช่วงสงครามโลกครั้งที่ 2 เป็นอย่างมาก ในห้วงเวลานั้นบริษัทยาหลายบริษัทได้มุ่งเป้ามายังการคิดค้นพัฒนายาปฏิชีวนะชนิดใหม่โดยใช้กระบวนการการสำรวจทางชีวภาพ (Bioprospecting) เพื่อค้นหาโครงสร้างต้นแบบของยาปฏิชีวนะกันอย่างแพร่หลาย อเมริกันไซยานามิดถือเป็นหนึ่งบริษัทในจำนวนนี้ โดยในช่วงปลายคริสต์ทศวรรษที่ 1940 นักเคมีของบริษัทดังกล่าวได้ค้นพบคลอร์เตตราไซคลีน ซึ่งเป็นยาปฏิชีวนะชนิดแรกของกลุ่มเตตราซัยคลีนที่ถูกค้นพบ[9] หลังจากนั้นไม่นานนัก นักวิทยาศาสตร์ของไฟเซอร์ได้ค้นพบยาปฏิชีวนะอีกชนิดหนึ่งในกลุ่มเดียวกันและถูกให้ชื่อว่าออกซิเตตราไซคลีน และต่อมาได้มีการผลิตยาดังกล่าวเพื่อการจำหน่ายเชิงพาณิชย์ภายใต้ชื่อการค้า Terramycin ยาปฏิชีวนะทั้งสองชนิดที่ถูกค้นพบนี้ล้วนเป็นผลผลิตที่ได้จากธรรมชาติ เช่นเดียวกันกับเพนิซิลลินที่นักวิทยาศาสตร์ในขณะนั้นล้วนเชื่อว่า ยาปฏิชีวนะที่เป็นผลิตผลที่ได้จากธรรมชาตินี้ล้วนมีประสิทธิภาพในการรักษาที่สมบูรณ์แบบกว่ายาที่ได้จากแหล่งอื่น การปรับเปลี่ยนโครงสร้างของยาเหล่านี้อาจทำให้ประสิทธิภาพของยาลดลงจากเดิมก็เป็นได้ อย่างไรก็ตาม ทีมนักวิทยาศาสตร์ของไซเฟอร์ภายใต้การนำของลอยด์ คอนโอเวอร์ (Lloyd Conover) ได้ทำการดัดแปลงโครงสร้างของยาปฏิชีวนะสองชนิดดังข้างต้น ซึ่งนำไปสู่การค้นพบเตตราซัยคลีน ซึ่งถือเป็นยาปฏิชีวนะกึ่งสังเคราะห์ตัวแรกของกลุ่มนี้ ต่อมาในช่วงต้นของคริสต์ทศวรรษ 1960 ทีมวิจัยของชาร์ลี สตีเฟน (Charlie Stephens) ได้ทำการศึกษาดัดแปลงโครงสร้างของยาดังกล่าวจนได้อนุพันธุ์ของเตตราซัยคลีนที่มีความคงตัวและมีประสิทธิภาพเชิงเภสัชวิทยามากขึ้น โดยยาที่ถูกพัฒนาขึ้นโดยทีมวิจัยข้างต้นก็คือ ดอกซีไซคลีน โดยดอกซีไซคลีนได้รับการรับรองจากองค์การอาหารและยาของสหรัฐอเมริกาในปี ค.ศ. 1967[9]

ในขณะที่สิทธิบัตรของดอกซีไซคลีนเริ่มขึ้นใกล้จะหมดอายุลงในช่วงต้นทศวรรษ 1970 สิทธิบัตรของยานี้ได้คดีความฟ้องร้องกันระหว่างไฟเซอร์กับอินเตอร์เนชันแนล เรคติไฟเออร์ (International Rectifier)[11] ซึ่งคดีความดังกล่าวนั้นไม่สามารถหาข้อยุติได้จนถึงปี ค.ศ. 1983 จึงถือได้ว่าคดีการฟ้องร้องดังกล่าวเป็นคดีที่เกี่ยวเนื่องกับสิทธิบัตรที่ใหญ่ที่สุดในประวัติศาสตร์สหรัฐอเมริกาในขณะนั้น[12] โดยศาลตัดสินให้ไฟเซอร์ชนะคดีในครั้งนี้ และอินเตอร์เนชันแนล เรคติไฟเออร์จำเป็นต้องจ่ายค่าปรับสำหรับการละเมิดสิทธิบัตรยานี้ อย่างไรก็ตาม แทนที่ไฟเซอร์จะเรียกร้องค่าเสียหายเป็นเงินค่าปรับ กลับประสงค์ที่จะเข้าไปควบคุมกิจการด้านสัตวแพทย์และวัตถุเจือปนอาหาร (food additive) ของราเชลล์แลบอราทอรีส์ (Rachelle Laboratories) ซึ่งเป็นบริษัทย่อยของบริษัทคู่ความแทน และอินเตอร์เนชันแนล เรคติไฟเออร์ก็ให้ความยินยอมในประเด็นนี้[12]

ในเดือนกรกฎาคม ค.ศ. 2013 องค์การอาหารและยาของสหรัฐอเมริกาได้ออกรายงานการขาดแคลนดอกซีไซคลีนในรูปแบบยาฉีดและยาเม็ด เนื่องมาจากความต้องการในการใช้ดอกซีไซคลีนในรูปแบบดังกล่าวมีเพิ่มมากขึ้นและเกิดปัญหาบางอย่างขึ้นในโรงงานที่ผลิตยานี้[13] บริษัทที่เกี่ยวข้องอย่างไมลาน (Mylan), แอคตาวิส (Actavis) และฮิคมะ ฟาร์มาซูติคอลส์ (Hikma Pharmaceuticals) รวมถึงผู้ผลิตหลักหลายรายที่ไม่ระบุชื่อได้หยุดการผลิตยาดังกล่าวในเดือนกุมภาพันธ์ 2013 รวมไปถึงเทวา (Teva Pharmaceutical Industries) ที่หยุดผลิตไปในเดือนพฤษภาคม 2013[14][15] การขาดแคลนดอกซีไซคลีนในครั้งนี้เกิดขึ้นในช่วงเวลาที่ไม่ดีเท่าใดนัก เนื่องจากในขณะนั้นก็มีปัญหาการขาดแคลนยาปฏิชีวนะในกลุ่มเดียวกันอย่างเตตราไซคลีนด้วยเช่นกัน[16] เป็นผลให้ราคาดอกซีไซคลีนในตลาดยาสหรัฐอเมริกาใน ค.ศ. 2013 และตอนต้นของ ค.ศ. 2014 เพิ่มสูงขึ้นจากเดิมเป็นอย่างมาก (จาก $20 เป็น มากกว่า $1800 ต่อกระปุกที่มีขนาดบรรจุ 500 เม็ด),[17][18][19] ก่อนจะลดลงมากลับเข้าสู่ภาวะปกติในภายหลัง[20][21]