ภาวะรู้สึกเจ็บมากกว่าปรกติ (hyperalgesia) เป็นภาวะที่เกิดขึ้นหลังจากเนื้อเยื่อเสียหาย ไม่ว่าจะเป็นการบาด ถลอก หรือชอกช้ำเป็นต้น แล้วมีผลทำให้สิ่งเร้าที่ปกติจะรู้สึกเจ็บเพียงเล็กน้อย จะเจ็บมากขึ้น เช่น ผิวหนังที่ไหม้แดดจะไวเจ็บต่อความอุ่นร้อนมากขึ้น เป็นภาวะที่อาศัยความไวสิ่งเร้าที่เปลี่ยนไปทั้งของโนซิเซ็ปเตอร์ตรงปลาย (peripheral) หรือ/และนิวรอนในระบบประสาทกลาง[32]

ความไวสิ่งเร้า (sensitization) ของโนซิเซ็ปเตอร์

ความไวสิ่งเร้าของโนซิเซ็ปเตอร์สามารถเปลี่ยนไปอาศัยปัจจัยต่าง ๆ มากมาย[33] รวมทั้งการหลั่งสารเคมีต่าง ๆ ของเซลล์รอบ ๆ เนื้อเยื่อที่เสียหาย โดยสารบางอย่างจะมาจากเซลล์โดยเฉพาะ ๆ ซึ่งร่วมกันจะลดขีดเริ่มเปลี่ยนการตอบสนองของโนซิเซ็ปเตอร์ สารเคมีรวมทั้ง[34][32][35]

• เพปไทด์และโปรตีน
  • bradykinin เป็นสารก่อความเจ็บปวดที่แรงที่สุดอย่างหนึ่ง เพราะทำให้โนซิเซ็ปเตอร์ทั้งแบบ Aδ และ C ตอบสนองโดยตรง มีฤทธิ์เพิ่มการทำงานของ TRPV1 ผ่านหน่วยรับความรู้สึก bradykinin ที่โนซิเซ็ปเตอร์ และยังเพิ่มการสังเคราะห์และปล่อยโพรสตาแกลนดินของเซลล์ที่อยู่ใกล้ ๆ
  • substance P เป็นเพปไทด์ในสกุล neurokinin เป็นสารที่ปลายประสาทโนซิเซ็ปเตอร์เองปล่อยด้วย โดยมีผลดังที่จะกล่าวต่อไป
  • nerve growth factor (NGF) เป็น neurotrophin และทำให้เจ็บ มีฤทธิ์เป็นพิเศษในเขตอักเสบ เพราะเซลล์รอบ ๆ ส่วนที่อักเสบจะผลิต NGF มากขึ้น ซึ่งจะเข้ายึดกับ IrkA receptor ที่ปลายประสาทโนซิเซ็ปเตอร์ แล้วเพิ่มการแสดงออกของช่องไอออน ซึ่งทำให้กระตุ้นโนซิเซ็ปเตอร์ได้ง่ายขึ้น และทำให้มีการขนส่งเอนโดโซมสำหรับส่งสัญญาณจากปลายโนซิเซ็ปเตอร์ย้อนทางไปทางตัวเซลล์ มีผลให้เซลล์สังเคราะห์ BDNF (brain derived neurotrophic factor) มากขึ้นแล้วปล่อยออกที่ปลายประสาทในปีกหลังของไขสันหลัง ซึ่งทำให้นิวรอนในปีกหลังกระตุ้นได้ง่ายขึ้นอีกด้วย
  • anandamide ซึ่งเป็น canabinoid agonist ที่ร่างกายผลิตเอง และปล่อยออกเมื่อมีการอักเสบ มีฤทธิ์ให้ช่องไอออน TRPV1 ทำงาน และอาจทำให้เจ็บ
  • Cytokine รวมทั้ง interleukin-1 (IL-1) และ TNF (tumor necrosis factor) ซึ่งเซลล์รอบ ๆ ผลิตและปล่อยมากขึ้นเนื่องจากความบาดเจ็บ ทำให้เซลล์หลายประเภทสังเคราะห์และปล่อย NGF มากขึ้น
• อะตอม/โมเลกุลอื่น ๆ รวมทั้ง
  • ฮิสตามีน จาก mast cell หลังจากเนื้อเยื่อเสียหาย และทำให้โนซิเซ็ปเตอร์ที่ไวสิ่งเร้าหลายแบบตอบสนอง
  • ATP, เซโรโทนิน, Acetylcholine - ปล่อยโดยเซลล์บุโพรง (endothelial cells) เช่นเยื่อบุเส้นเลือด และเกล็ดเลือดที่เสียหาย ทำให้โนซิเซ็ปเตอร์ไวสิ่งเร้ามากขึ้นโดยอ้อม เพราะกระตุ้นให้เซลล์รอบ ๆ ปล่อยโพรสตาแกลนดินและ bradykinin
  • โพรสตาแกลนดิน - ปล่อยจากเซลล์ที่เสียหาย, มีส่วนทำให้หลอดเลือดขยาย, เชื่อว่าเข้ายึดกับ G-protein-coupled receptor ที่เพิ่ม second messenger ในโนซิเซ็ปเตอร์ คือ cyclic AMP ซึ่งสำคัญในกระบวนการต่าง ๆ , ลดขีดเริ่มเปลี่ยนของการลดขั้วในการสร้างศักยะงานเนื่องกับงช่องไอออนบางชนิด (tetrodotoxin-resistent sodium channels) ที่พบในโนซิเซ็ปเตอร์, สังเคราะห์อาศัยเอนไซม์ cyclooxygenase (COX) ซึ่งเริ่มทำงานเมื่อมีการอักเสบ (inflammation) ยาที่ระงับการทำงานของ COX รวมทั้ง แอสไพรินและ NSAID จึงมีผลลดปวดและการอักเสบ
  • Leukotriene เป็นสารอำนวยให้เกิดการอักเสบผลิตโดยเม็ดเลือดขาว มักจะผลิตร่วมกับฮิสตามีนและโพรสตาแกลนดิน
  • โปรตอนนอกเซลล์ และเมแทบอไลต์ที่เป็นลิพิด เพิ่มการตอบสนองต่อความร้อนของช่องไอออน TRPV1
  • arachidonic acid เป็นสารมัธยันตร์หลักอย่างหนึ่งของกระบวนการอักเสบ และมีฤทธิ์ขยายหลอดเลือด[36]
  • ไนตริกออกไซด์

นอกจากนั้น ความเสียหายต่อเนื้อเยื่อซึ่งมีผลให้เซลล์รอบ ๆ ปล่อย bradykinin และโพรสตาแกลนดิน ยังมีผลให้ปลายประสาทโนซิเซ็ปเตอร์ด้านนอก (peripheral terminal) เอง ปล่อย substance P และ CGRP (Calcitonin gene-related peptide) โดย CGRP จะทำให้เส้นเลือดรอบ ๆ ขยาย และ substance P จะทำให้เนื้อเยื่อรอบ ๆ บวมเพราะการรั่วพลาสมาจากหลอดเลือด (plasma extravasation) ซึ่งเป็นกระบวนการที่ทำให้โปรตีน เซลล์ และน้ำไหลออกจากหลอดเลือดดำเล็กได้ ความบวมน้ำที่เพิ่มขึ้นก็จะทำให้เซลล์รอบ ๆ ปล่อย bradykinin เพิ่มขึ้น นอกจากนั้น substance P ยังมีผลทำให้ mast cell ใกล้ ๆ ปล่อยฮิสตามีน (และ NGF) ซึ่งก็ทำให้โนซิเซ็ปเตอร์ (รวมทั้งตัวอื่นที่อยู่ใกล้ ๆ) ตอบสนองอีก กระบวนการเช่นนี้ทำให้มีอาการต่าง ๆ จากการอักเสบรวมทั้งเนื้อเยื่อร้อน (calor) แดง และบวม เป็นกระบวนการที่เรียกว่า neurogenic inflammation (การอักเสบที่เกิดจากประสาท) เพราะอาศัยการปล่อยสารของปลายประสาทจึงเกิดขึ้นได้[34]

การเพิ่มความไวสิ่งเร้าในเขตประสาทส่วนปลาย เป็นตัวอย่างแสดงสภาพพลาสติก (คือความยืดหยุ่นได้) ของโนซิเซ็ปเตอร์ คือ โนซิเซ็ปเตอร์สามารถเปลี่ยนจากการเป็นตัวตรวจจับตัวกระตุ้นอันตราย ไปเป็นตัวตรวจจับตัวกระตุ้นไม่อันตราย ผลของความเปลี่ยนแปลงเช่นนี้ก็คือ ตัวกระตุ้นที่อยู่ในระดับต่ำที่ไม่เป็นอันตราย อาจจะก่อให้เกิดความรู้สึกเจ็บปวด นี่เป็นสภาวะที่เรียกว่า ภาวะรู้สึกเจ็บมากกว่าปรกติ (hyperalgesia) การอักเสบเป็นเหตุสามัญที่ก่อให้เกิดผลเช่นนั้น และโดยปกติแล้ว ภาวะรู้สึกเจ็บมากกว่าปรกติจะหายไปเมื่อการอักเสบลดลง[37]แต่บางครั้ง แต่ความบกพร่องของยีน และ/หรือความบาดเจ็บที่ซ้ำซาก ก็สามารถก่อให้เกิดสภาวะอัลโลดีเนีย (allodynia[upper-alpha 6]) ได้ด้วย[ต้องการอ้างอิง]ซึ่งตัวกระตุ้นที่ไม่มีอันตรายโดยประการทั้งปวงเช่นการถูกต้องอย่างเบา ๆ ก่อให้เกิดความเจ็บปวด

อัลโลดีเนียอาจมีเหตุมาจากความเสียหายของโนซิเซ็ปเตอร์ในระบบประสาทส่วนปลาย ซึ่งมีผลให้เกิดการทำงานที่ผิดปกติในระบบประสาทกลาง ด้วยกรณีอย่างนี้ แอกซอนของโนซิเซ็ปเตอร์ที่เสียหายในปีกหลังของไขสันหลัง จะยังทำการเชื่อมต่อกับไขสันหลัง ทำให้เกิดการส่งสัญญาณผิดปกติจากโนซิเซ็ปเตอร์ที่เสียหายไปยังระบบประสาทกลาง[38]

Axon reflex

การทำงานของโนซิเซ็ปเตอร์นอกจากจะมีผลต่อโนซิเซ็ปเตอร์ที่อยู่ใกล้ ๆ กันแล้ว ใยประสาทโนซิเซ็ปเตอร์ 1 ใยอาจแตกเป็นสาขา ๆ ครอบคลุมระยะทางเป็นร้อย ๆ ไมโครเมตร ถ้าปลายที่สาขาหนึ่งได้รับสิ่งเร้า ศักยะงานที่ส่งไปทางแอกซอนอาจวิ่งย้อนทางไปที่ปลายของสาขาอื่น ๆ ซึ่งก็จะหลั่ง substance P และ CGRP ออกอีก มีผลเป็นการบวมน้ำใกล้ ๆ ปลายสาขาต่าง ๆ ของโนซิเซ็ปเตอร์คล้ายกับดังที่กล่าวมาก่อน กระบวนการนี้เรียกว่า axon reflex[39][34]

การไวเจ็บเหตุประสาทส่วนกลาง

นอกจากภาวะรู้สึกเจ็บมากกว่าปรกติที่มีเหตุจากโนซิเซ็ปเตอร์ที่ระบบประสาทส่วนปลายแล้ว ความเจ็บอาจเพิ่มขึ้นเนื่องจากการเปลี่ยนแปลงในระบบประสาทส่วนกลางเช่นที่ปีกหลังของไขสันหลังอีกด้วย[34]เช่น ถ้าโนซิเซ็ปเตอร์ส่งสัญญาณที่ยาวนานและมีกำลังมากไปทางแอกซอนแบบซี นิวรอนที่ปีกหลังของไขสันหลัง (dorsal horn) ก็จะตอบสนองเพิ่มขึ้นเรื่อย ๆ ซึ่งทำให้ไวเจ็บขึ้นปรากฏการณ์นี้เรียกว่า wind-up และคล้ายกับในโรคบาดทะยักที่เกิดขึ้นที่กล้ามเนื้อ[38]