เฮโมโกลบินในเลือดมีลักษณะเป็นวงแหวน heme มีหน่วยย่อยเป็นห่วงลูกโซ่โปรตีน globin 4 หน่วย โดย 2 หน่วยเป็นแบบแอลฟา และอีกสองหน่วยแบบอื่นนอกจากแอลฟา หน่วยย่อยเหล่านี้จะเป็นตัวกำหนดประเภทของเฮโมโกลบิน เฮโมโกลบินของทารก (HbF) จะมีแอลฟา 2 หน่วยและแกมมา 2 หน่วย (α2γ2) เฮโมโกลบินของผู้ใหญ่ (HbA) จะมีแอลฟา 2 หน่วยและมีบีตา 2 หน่วย (α2β2) และเฮโมโกลบินของผู้ใหญ่ประเภทที่ 2 (HbA2) จะมีแอลฟา 2 หน่วยและเดลตา 2 หน่วย (α2δ2) ผู้ใหญ่ปกติจะมี HbA โดยมาก (> 96%) และ HbA2 โดยส่วนน้อย (<= 4%)[1]

กลไกของโรคทำให้เกิดการผลิตห่วงโซ่ globin แบบแอลฟาน้อยลง ทำให้ห่วงโซ่แบบบีตามีเกินในผู้ใหญ่ และแบบแกมมาเกินในทารกเกิดใหม่ลูกโซ่บีตาที่เกินจะประกอบเป็นโมเลกุลมีหน่วยย่อย 4 ส่วน (tetramer) ที่ไม่เสถียรซึ่งเรียกว่า Hemoglobin H (HbH) เป็นห่วงโซ่บีตา 4 ห่วงต่อกัน (β4)ซึ่งเป็นรูปแบบที่ส่งออกซิเจนได้ไม่ดี เพราะว่าสัมพรรคภาพ (affinity) ของโมเลกุลกับออกซิเจนสูงเกินไป และดังนั้น จึงไม่ปล่อยออกซิเจนในที่ที่ควรทาลัสซีเมียแอลฟา0 แบบ homozygote ซึ่งจะมีห่วงโซ่แกมมา4 มาก (γ4) แต่ไม่มีแบบแอลฟาเลย (เรียกว่า Hemoglobin Barts) บ่อยครั้งจะทำให้เสียชีวิตหลังเกิดไม่นาน[6][4][9]