อาณาจักรล้านนาเริ่มเสื่อมลงในปลายรัชสมัยพระเมืองแก้ว เมื่อกองทัพเชียงใหม่ได้พ่ายแพ้แก่ทัพเชียงตุงในการทำสงครามขยายอาณาจักร ไพร่พลในกำลังล้มตายลงเป็นจำนวนมาก ประกอบกับปีนั้นเกิดอุทกภัยใหญ่หลวงขึ้นในเมืองเชียงใหม่ ทำให้บ้านเรือนราษฎรเสียหายและผู้คนเสียชีวิตลงเป็นจำนวนมาก สภาพบ้านเมืองเริ่มอ่อนแอเกิดความไม่มั่นคง หลังจากพระองค์สิ้นพระชนม์ก็เกิดการจลาจลแย่งชิงราชสมบัติ ระหว่างขุนนางมีอำนาจมากขึ้น ถึงกับแต่งตั้งหรือถอดถอนเจ้าได้ เมื่อนครเชียงใหม่ศูนย์กลางอำนาจเกิดสั่นคลอน เมืองขึ้นต่าง ๆ ที่อยู่ในการปกครองของเชียงใหม่จึงแยกตัวเป็นอิสระ และไม่ส่งเครื่องราชบรรณาการอีกต่อไป ในยุคนี้ล้านนาถูกเข้าแทรกแซงอำนาจจากอาณาจักร์ล้านช้างและอยุธยาซึ่งล้านช้างเป็นฝ่ายชนะในการแทรกแซงล้านนา ส่งผลให้ล้านช้างได้เข้ามามีอิทธิพลเหนือหัวเมืองล้านนาทุกหัวเมืองซึ่งเจ้าเมืองแต่ละหัวเมืองได้ยอมอ่อนน้อมและอยู่ภายใต้อำนาจ ส่งผลให้อาณาจักร์ล้านนากลายเป็นรัฐในอารักขาของล้านช้างในที่สุดในระยะเวลาสั้นๆ ซึ่งพระยาโพธิสาลราชได้กลายเป็นจักรพรรดิที่อยู่เบื้องหลังของการรวมล้านนาเข้าไว้กับล้านช้างในช่วงสั้นๆโดยให้บุตรชายได้ปกครองเมืองเชียงใหม่ส่วนตนครองเมืองหลวงพระบางต่อไป ซึ่งเมืองหลวงพระบางในช่วงนี้มีอำนาจเหนือแคว้นล้านนาทุกหัวเมือง

เมื่อกรุงศรีอยุธยาแตกครั้งที่ 1 พระเจ้าบุเรงนอง แห่งอาณาจักรตองอูได้ทำศึกมีชัยชนะไปทั่วทุกทิศานุทิศ จนได้รับการขนานนามพระเจ้าผู้ชนะสิบทิศ พระเจ้าบุเรงนองได้ทำศึกยึดครองนครเชียงใหม่เป็นประเทศราชได้สำเร็จ รวมทั้งได้เข้าได้ยึดเมืองลูกหลวงและเมืองบริเวณของเชียงใหม่ไปเป็นประเทศราชด้วย ในช่วงแรกนั้นทางพม่ายังไม่ได้เข้ามาปกครองเชียงใหม่โดยตรง เนื่องจากยุ่งกับการศึกกับกรุงศรีอยุธยา แต่ยังคงให้ "พระเจ้าเมกุฎิ" ทำการปกครองบ้านเมืองต่อตามเดิม แต่ทางเชียงใหม่จะต้องส่งเครื่องราชบรรณาการไปให้หงสาวดี ต่อมา "พระเจ้าเมกุฎิ" ทรงคิดที่จะตั้งตนเป็นอิสระ ฝ่ายพม่าจึงปลดออกและแต่งตั้ง "พระนางวิสุทธิเทวี" เชื้อสายราชวงศ์มังรายพระองค์สุดท้าย ขึ้นเป็นกษัตริย์เชียงใหม่แทน จนกระทั่งพระนางราชเทวีสิ้นพระชนม์ ทางฝ่ายพม่าจึงได้ส่งสาวถีนรตรามังซอศรีมังสรธาช่อ พระราชโอรสในพระเจ้าบุเรงนอง มาปกครองแทน

พ.ศ. 2157 พระเจ้าอโนเพตลุนแห่งอังวะ ซึ่งเป็นราชนัดดาในพระเจ้าบุเรงนอง เห็นว่าตั้งแต่สิ้นเจ้าเมืองเชียงใหม่สาวถีนรตรามังซอศรีมังสรธาช่อ ซึ่งยอมเป็นประเทศราชของอยุธยา ตั้งแต่นั้นมาก็เกิดความวุ่นวายแย่งชิงอำนาจกันระหว่างฝ่ายพม่าคือ พระช้อย และฝ่ายล้านนาคือ พระชัยทิพ เห็นเป็นโอกาสดีอีกครั้งหนึ่งเลยยกมาตีเมืองเชียงใหม่ เชียงใหม่รู้ว่าพม่ายกมาก็ทิ้งเมืองพากันลงมาอยู่ที่ลำปาง แต่ในที่สุดก็เสียเมืองลำปางให้พม่า

พ.ศ. 2207 พระเจ้าปเยแห่งอังวะได้ปฏิรูปการปกครองหัวเมือง ตั้งเมืองเชียงแสนเป็นอีกหัวเมืองหนึ่งคู่กับเมืองเชียงใหม่ และใช้เป็นฐานสำคัญในการยกกองทัพเข้าไปตีกรุงศรีอยุธยา นำไปสู่การเสียกรุงศรีอยุธยาครั้งที่สอง[2]