พระองค์ทรงเป็นผู้ที่เคยติดตามพระบิดาคือ พระเจ้าอลองพญา มาทำสงครามกับอาณาจักรอยุธยา โดยพงศาวดารพม่าได้กล่าวถึงพระเจ้ามังระว่าเป็นผู้เตือนพระบิดาถึงความยากลำบากในการเข้าตีกรุงศรีอยุธยาที่มีปราการธรรมชาติยิ่งใหญ่ขนาดนี้ หากจะอาศัยแต่กำลังพลและเสบียงอาหารเท่าที่มีอยู่นั้น เห็นจะไม่สามารถปิดล้อมสายส่งกำลังบำรุงทั้งทางเหนือและใต้ของกรุงศรีอยุธยาได้หมด และหากยุทธปัจจัยของกรุงศรีอยุธยายังบริบูรณ์ พม่าจะไม่มีทางทำอะไรกรุงศรีอยุธยาได้เลย ควรยกทัพกลับไปวางแผนใหม่จะดีกว่า แต่พระเจ้าอลองพญาเชื่อมั่นในความสามารถของพระองค์จึงได้ทำการรบพุ่งต่อ สุดท้ายการณ์ก็เป็นอย่างที่พระเจ้ามังระตรัสไว้ แม้พระเจ้าอลองพญาจะพยายามอย่างมากแต่ก็ไม่สามารถหาทางข้ามแม่น้ำเข้ากรุงศรีอยุธยาได้ ด้วยครั้งนั้นอยุธยายังเพียบพร้อมไปด้วยอาวุธและกำลังพล อีกทั้งสายส่งกำลังบำรุงจากทางเหนือและใต้ก็ยังสามารถส่งอาหารและกระสุนดินดำเข้าสู่พระนครได้อยู่ และครั้งนั้นกรุงศรีอยุธยายังได้สมเด็จพระเจ้าอุทุมพรออกบัญชาการรบด้วยพระองค์เอง สร้างขวัญกำลังใจให้แก่ทั้งทหารและประชาชนในพระนครเป็นอันมาก จนพระเจ้าอลองพญาต้องมาสวรรคตด้วยกระสุนปืนใหญ่แตกใส่ (ตามพงศาวดารฝ่ายไทย หากอิงตามพงศาวดารพม่าก็จะระบุว่าสวรรคตเพราะประชวร)

อย่างไรก็ตาม การที่พระเจ้ามังระต้องมาเห็นพระบิดาของพระองค์สิ้นไปในศึกครั้งนี้ทำให้พระองค์มีความมุ่งมั่นอย่างแรงกล้าที่จะพิชิตอาณาจักรอยุธยาเพื่อสานต่อปณิธานของบิดา รวมไปถึงการอ้างสิทธิมาแต่ครั้งพระเจ้าบุเรงนองเหนืออาณาจักรอยุธยา อีกทั้งทรงมองออกว่าการที่กบฏต่าง ๆ สามารถฟื้นคืนกลับมาได้ในเวลาอันรวดเร็วนั้น ก็เพราะมีมหาอำนาจอย่างอยุธยาเป็นผู้หนุนหลังอยู่ ทำให้ไม่ว่าจะปราบอย่างไรก็จะไม่มีวันสิ้นสุด

โดยในศึกครั้งนี้พระองค์ได้ปรารภในสภาขุนนางว่า "อาณาจักรอยุธยายังไม่เคยถึงกาลต้องพินาศลงอย่างเด็ดขาดมาก่อน หากแต่จะอาศัยกำลังของเนเมียวสีบดีที่ยกไปทางเชียงใหม่แต่เพียงทัพเดียวนั้นย่อมยากที่จะตีอยุธยาให้สำเร็จได้ จำเป็นต้องให้มังมหานรธายกไปช่วยกระทำการอีกด้านหนึ่งการณ์นี้จึงจะสำเร็จ" ทรงกำหนดวิธีการพิชิตอาณาจักรอยุธยาโดยส่งแม่ทัพมังมหานรธา และเนเมียวสีหบดีโดยแบ่งเป็นฝ่ายเหนือ-ใต้ ให้ไล่ยึดหัวเมืองต่าง ๆ เพื่อโดดเดียวอยุธยา จากนั้นก็ให้รวมไพร่พลระหว่างการเดินทัพ ซึ่งการมาครั้งนี้เป็นการจงใจมาในจังหวะที่อาณาจักรอยุธยาอ่อนแอ เนื่องจากแม่ทัพห่างสงครามมายาวนาน และภายในก็ระส่ำระส่ายจากขุนนางฉ้อฉล

พระองค์ทรงมีบทเรียนมาจากคราวทำศึกกับอาณาจักรอยุธยาครั้งแรก โดยมองออกว่าแม้ตัวเมืองอยุธยานั้นจะบุกได้ยากเนื่องจากมีลักษณะเป็นเกาะ แต่นั้นก็เป็นเหมือนดาบสองคม เพราะหากเกาะที่ขาดกำลังบำรุงแม้จะแข็งแกร่งหรือมีไพร่พลมากซักเพียงใด สุดท้ายอาหารก็ต้องหมด การรักษาภาพรวมเช่นนี้ไปเรื่อย ๆ จนผ่านผ่านฤดูน้ำหลากไปได้ ภายในเมืองย่อมระส่ำระสาย และการณ์ก็เป็นเช่นนั้น เมื่อกองทัพพม่าสามารถพิชิตกรุงศรีอยุธยาได้ในวันที่ 7 เมษายน พ.ศ. 2310 ตรงกับวันอังคาร ขึ้นเก้าค่ำ เดือนห้า ปีกุน และนั้นแสดงให้เห็นว่าสิ่งที่พระองค์คิดนั้นถูกต้อง กองทัพพม่าสามารถยึดกรุงศรีอยุธยาเอาไว้ได้[3]