ยารักษาทางเลือก

การเพิ่มขึ้นอุบัติการณ์การดื้อต่อการรักษาด้วยยาปฏิชีวนะดั้งเดิมของแบคทีเรียก่อโรคหลายสายพันธุ์ที่พบในปัจจุบัน ประกอบกับการลดลงของการค้นพบยาปฏิชีวนะชนิดใหม่ รวมถึงยาที่อยู่ระหว่างการวิจัย (drug pipeline) ที่จะถูกนำมาใช้จัดการกับปัญหาดังกล่าว เป็นสัญญาณที่บ่งบอกว่าจำเป็นต้องมีการปรับเปลี่ยนกลยุทธิ์ในการคิดค้นและพัฒนายาปฏิชีวนะทางเลือกอื่นที่แตกต่างจากแบบเดิมที่เป็นอยู่ในปัจจุบัน[193][194] โดยวิธีการรักษาโรคติดเชื้อจุลชีพแบบอื่นที่ไม่ใช้โครงสร้างหลักเป็นสารต้นแบบ (Non-compound approaches) ที่มีเป้าหมายการออกฤทธิ์ต่อจุลชีพ หรือเหนี่ยวนำให้แบคทีเรียก่อโรคนั้นเกิดการติดเชื้อจุลชีพอื่น อาทิ การใช้ฟาจในการรักษา และการให้วัคซีน นั้นกำลังอยู่ระหว่างการค้นคว้าพัฒนาเพื่อให้ได้ผลิตภัณฑ์ที่มีประสิทธิภาพมากที่ที่จะจัดการกับปัญหาการดื้อยาของแบคทีเรียดังข้างต้น[195]

สารลดการดื้อยา

การเพิ่มขึ้นของอุบัติการณ์และความรุนแรงของการดื้อต่อยาปฏิชีวนะของแบคทีเรีย ทำให้นักวิจัยต่างพากันค้นคว้าทดลองเพื่อหาแนวทางในการรับมือกับปัญหาดังกล่าว กลยุทธิ์อีกอย่างหนึ่งที่ถูกนำมาใช้เพื่อแก้ปัญหานี้คือ การใช้สารลดการดื้อยา (resistance modifying agent) ร่วมกับยาปฏิชีวนะปกติในการรักษา ซึ่งสารลดการดื้อยาที่ใช้ร่วมนี้จะมีความสามารถในการลดการดื้อยาของแบคทีเรียลงได้บางส่วนหรืออาจทั้งหมด[196] โดยสารดังกล่าวจะส่งผลยับยั้งกลไกต่างๆที่ทำเกิดการดื้อยาของแบคทีเรีย อาทิ การขับยาออก (drug efflux) จากเซลล์ รวมไปถึงส่งผลให้เซลล์แบคทีเรียมีความไวต่อยาปฏิชีวนะที่ใช้ร่วมมากขึ้น[196][197] เป้าหมายการออกฤทธิ์ของสารลดการดื้อยาที่สำคัญ ได้แก่:

• การยับยั้งการขับยาออกที่ตำแหน่ง Phe-Arg-β-naphthylamide[197]
• การยับยั้งการทำงานของเอนไซม์บีตา-แลคตาเมส เช่น กรดคลาวูลานิก และซัลแบคแตม[198]

นอกจากนี้สารที่มีฤทธิ์กระตุ้นเมแทบอลิซึม (metabolic stimuli) อย่างน้ำตาล ก็สามารถช่วยในการกำจัดแบคทีเรียที่ทนต่อยาปฏิชีวนะบางชนิดได้โดยกระตุ้นในระบบเมแทบอลิซึมของเซลล์แบคทีเรียนั้นๆ ตื่นตัวอยู่ตลอดเวลาการ[199]

วัคซีน

วัคซีน เป็นสารที่ถูกนำมาใช้ในการป้องกันโรคติดเชื้อหลายชนิด โดยจะไกชักนำให้ร่างกายสร้างภูมิคุ้มกันที่จำเพาะต่อจุลินทรีย์ชนิดนั้น ๆ กล่าวคือมีฤทธิ์ชักนำการสร้างภูมิคุ้มกันอันจำเพาะกับโรค หรือเสริมภูมิคุ้มกันที่มีอยู่แล้วบางส่วนให้มีประสิทธิภาพมากขึ้น ผ่านการกระตุ้นการทำงานของแมกโครฟาจ การสร้างสารภูมิต้านทาน การอักเสบ และปฏิกิริยาการตอบสนองทั่วไปของภูมิคุ้มกันในแบบอื่นๆอีกหลายรูปแบบ การป้องกันโรคติดเชื้อโดยใช้วัคซีนนั้นถือเป็นอีกปัจจัยหนึ่งที่มีความสำคัญยิ่งต่อการลดลงของโรคติดเชื้อจุลชีพในทุกภูมิภาคของโลก[200] โดยวัคซีนนั้นถือเป็นชีววัตถุที่ขึ้นจากเชื้อจุลินทรีย์หรือส่วนของเชื้อจุลินทรีย์ จะประกอบด้วยส่วนประกอบของจุลินทรีย์ที่เป็นสาเหตุของโรค (แอนติเจน) ซึ่งถูกทำให้อ่อนฤทธิ์ลง, ตาย หรือการใช้ส่วนที่เป็นพิษที่อ่อนฤทธิ์ลง (toxoid)[201]

เฟจเพื่อการรักษาโรค

การเข้าจับและสอดแทรกจีโนมของฟาจเข้าสู่เซลล์ของแบคทีเรีย

เฟจเพื่อการรักษาโรค เป็นการรักษาอีกวิธีหนึ่งที่ถูกนำมาใช้ในการรักษาโรคที่เกิดจากการติดเชื้อแบคทีเรียที่ดื้อต่อยาปฏิชีวนะ โดยการรักษาแบบเฟจเพื่อการรักษาโรคนี้จะเป็นการทำให้แบคทีเรียก่อโรคนั้นๆเกิดการติดเชื้อไวรัสที่มีแบคทีเรียดังกล่าวเป็นโฮสต์จำเพาะ โดยไวรัสดังกล่าวจัดเป็นแบคเทอริโอฟาจ (bacteriophage) หรือเรียกโดยย่อว่า ฟาจ เป็นไวรัสที่ต้องอาศัยอยู่กับเซลล์ของแบคทีเรียเพื่อการเจริญและเพิ่มจำนวน โดยฟาจแต่ละชนิดจะมีความจำเพาะต่อแบคทีเรียสายพันธุ์ใดสายพันธุ์หนึ่งเป็นอย่างมาก ดังนั้นฟาจดังกล่าวจึงไม่ส่งผลกระทบต่อจุลชีพอื่นๆ หรือจุลชีพประจำถิ่นในทางเดินอาหารของโฮสต์ ซึ่งเป็นคุณสมบัติที่พบไม่ได้ในยาปฏิชีวนะที่มีใช้อยู่ในปัจจุบัน[202] แบคเทอริโอฟาจสามารถทำให้แบคทีเรียก่อโรคเกิดการติดเชื้อได้และส่งผลกระทบต่อการเจริญเติบโตหรือฆ่าเซลล์แบคทีเรียนั้นๆ ได้โดยการทำให้เกิดการแตกออกของเซลล์ (lytic cycle)[202][203] โดยฟาจจะเข้าจับกับเซลล์แบคทีเรียและแทรกสอดดีเอ็นเอของตนเข้าไปในเซลล์นั้น ซึ่งดีเอ็นเอเหล่านั้นจะถูกถอดรหัสพันธุกรรมและสังเคราะห์ส่วนประกอบชีวภาพของฟาจใหม่ขึ้นภายในเซลล์ของแบคทีเรีย ทำให้มีฟาจใหม่เกิดขึ้นภายในเซลล์แบคทีเรียจำนวนมาก จนเกิดการแตกออกของเซลล์นั้นๆในที่สุด โดยฟาจใหม่ที่เกิดขึ้นนี้จะเข้าทำลายเซลล์อื่นของแบคทีเรียในสายพันธ์เดิมด้วยกระบวนการข้างต้นต่อไป[203] การที่ฟาจมีความจำเพาะต่อแบคทีเรียสายพันธุ์หนึ่งๆเป็นอย่างมากนี้จะช่วยให้แบคทีเรียอื่นที่เป็นประโยชน์ต่อโฮสต์ไม่ถูกทำลายไปด้วย อย่างไรก็ตาม การใช้ฟาจในการรักษานี้ก็มีข้อเสียเช่นเดียวกันกับการรักษาด้วยวิธีอื่นๆ โดยจีโนมที่ฟาจแทรกสอดเข้ามาในเซลล์ของแบคทีเรียนั้นอาจมียีนหรือสารอื่นที่ก่อให้เกิดพิษสอดแทรกอยู่ ดังนั้น จึงต้องมีการศึกษาและจำแยกยีน สารประกอบหรือสารพิษต่างๆจากฟาจนั้นอย่างละเอียดและรอบคอบก่อนนำมาใช้ในทางคลินิก นอกจากนี้ การศึกษาเกี่ยวกับการรักษาโรคติดเชื้อแบคทีเรียด้วยฟาจนั้นพบว่าการบริหารยาทางช่องปากและการฉีดเข้าหลอดเลือดดำนั้นมีความเสี่ยงด้านความปลอดภัยที่สูงกว่าการบริหารยาโดยการทาบนพื้นผิว (topical application) และมีความกังวลเกียวกับการตอบสนองต่อระบบภูมิคุ้มกันที่ไม่แน่นอนต่อฟาจที่จัดเป็นแอนติเจนต่อร่างกายนี้ รวมไปถึงอุปสรรคด้านกฎหมายและจริยธรรมมากมายที่จำเป็นต้องได้รับการแก้ไขเพื่อให้รองรับและสอดคล้องกับการใช้เฟจเพื่อรักษาโรค[202] ถึงกระนั้น การใช้แบคเทอริโอฟาจเพื่อทดแทนยาต้านจุลชีพในการรักษาโรคติดเชื้อที่เกิดจากเชื้อดื้อยาหลายชนิดที่ไม่ตอบสนองต่อยาปฏิชีวนะแบบเดิมๆ ก็ยังคงเป็นตัวเลือกที่น่าสนใจแม้ว่าจะมีความท้าทายมากมายก็ตาม[202][204]

สารพฤกษเคมี

ในการคิดค้นและพัฒนายาต้านจุลชีพชนิดใหม่นั้น พืชถือว่าเป็นแหล่งที่มาสำคัญของสารประกอบที่มีฤทธิ์ต้านแบคทีเรียซึ่งอาจนำมาพัฒนาต่อยอดได้ ดังจะเห็นได้จากการใช้พืชสมุนไพรพื้นบ้านเพื่อการป้องกันและรักษาโรคที่เกิดจากการติดเชื้อจุลชีพต่างๆ ตั้งแต่ในอดีตจนถึงในปัจจุบัน[205][206] โดยในปัจจุบัน การพัฒนายาต้านจุลชีพใหม่หลายชนิดนั้นมีแนวโน้มที่จะมุ่งความสนใจไปยังการค้นคว้าสารประกอบจากผลิตภัณฑ์ธรรมชาติที่มีคุณสมบัติในการต้านจุลชีพ โดยเรียกสารเหล่านั้นว่าเป็นสารในกลุ่ม 'antibiotic-ome' (ซึ่งมีการให้นิยามว่าหมายถึง ผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติที่มีฤทธิ์ต้านแบคทีเรีย) ซึ่งมีประโยชน์เป็นอย่างมากสำหรับการค้นคว้ายาต้านเชื้อแบคทีเรียในยุคปัจจุบันที่มีการศึกษาลึกถึงระดับจีโนม[193][207] โดยสารในพืชสมุนไพรที่ค้นพบว่ามีฤทธิ์ทางยานั้นจะถูกเรียกว่า สารพฤกษเคมี ซึ่งสารพฤกษเคมีบางชนิด ได้แก่ แทนนิน แอลคาลอยด์ เทอร์พีนอยด์ และฟลาโวนอยด์ พบว่ามีสมบัติในการต้านแบคทีเรียด้วย[205][208][209] นอกจากนี้ ผลการทดลองในเนื้อเยื่อนอกร่างกายมุนษย์ (in vitro) ของผลิตภัณฑ์เสริมอาหารจากธรรมชาติที่มีฤทธิ์ต้านอนุมูลอิสระบางชนิดที่มีส่วนประกอบเป็นสารพฤกษเคมี (สารกลุ่มโพลีฟีนอล) เช่น สารสกัดจากเมล็ดองุ่น พบว่าก็มีคุณสมบัติในการต้านแบคทีเรียเช่นกัน[210][211][212] โดยสารพฤกษเคมีที่มีฤทธิ์ต้านแบคทีเรียเหล่านี้มีกลไกการออกฤทธิ์ที่หลากหลายแตกต่างกันออกไปขึ้น โดยอาจออกฤทธิ์ยับยั้งการสังเคราะห์เปบทิโดไกลแคนซึ่งเป็นส่วนประกอบของผนังเซลล์แบคทีเรีย ทำให้เกิดความเสียหายต่อเยื่อหุ้มเซลล์ของแบคทีเรีย ปรับเปลี่ยนสมบัติความไม่เข้ากันกับน้ำ (hydrophobicity) ของพื้นผิวเยื่อหุ้มเซลล์แบคทีเรีย หรืออาจกระตุ้นระบบควอรัมเซนซิง (quorum-sensing) ของแบคทีเรียให้ผลิตสารที่เป็นสัญญาณระบุตำแหน่งที่เอื้อต่อการออกฤทธิ์ของยาปฏิชีวนะ[208] อย่างไรก็ตาม ถึงแม้ว่าในปัจจุบันอุบัติการณ์และความรุนแรงของการเกิดแบคทีเรียดื้อยาจะเพิ่มสูงขึ้นเป็นอย่างมาก แต่ยาปฏิชีวนะชนิดใหม่ที่เป็นอนุพันธ์ของสารประกอบจากสมุนไพรซึ่งได้รับการคาดหวังว่าจะช่วยบรรเทาความรุนแรงของภาวะฉุกเฉินดังกล่าวลงนั้น ยังอยู่ในระหว่างการศึกษาค้นคว้าในห้องปฏิบัติการเท่านั้น[207]

การพัฒนายาปฏิชีวนะชนิดใหม่

ในเดือนเมษายน ค.ศ. 2013 สมาคมโรคติดเชื้อแห่งสหรัฐอเมริกา (Infectious Disease Society of America; IDSA) reported that the weak antibiotic pipeline นั้นไม่มีความสัมพันธ์กับความสามารถในการดื้อยาปฏิชีวนะของแบคทีเรียที่เพิ่มมากขึ้น โดยนับตั้งแต่ ค.ศ. 2009 เป็นต้นมา พบว่ามีการค้นพบยาปฏิชีวนะชนิดใหม่และได้รับการรับรองให้ใช้กับมนุษย์ในสหรัฐอเมริกาเพียง 2 ชนิดเท่านั้น โดยในช่วงระยะเวลาหลายทศวรรษที่ผ่านมานั้น ยาปฏิชีวนะชนิดใหม่สำหรับมนุษย์ที่ได้รับการรับรองให้ผลิตเชิงการค้านั้นมีจำนวนที่ลดลงอย่างต่อเนื่องในทุกๆปี โดยในรายงานดังกล่าวระบุว่ามียาปฏิชีวนะชนิดใหม่จำนวน 7 รายการที่ออกฤทธิ์ต้านเชื้อแบคทีเรียแกรมลบสกุลบาซิลลัส (Gram-negative bacilli; GNB) ที่กำลังอยู่ระหว่างการศึกษาวิจัยทางคลินิกในขั้นที่ 2 และขั้นที่ 3 ถึงกระนั้น ยาดังกล่าวก็ไม่ได้มีขอบเขตการออกฤทธิ์ครอบคลุมเชื้อแบคทีเรียแกรมลบสกุลบาซิลลัสที่พบการดื้อยาปฏิชีวนะในปัจจุบัน[213][214]ตัวอย่างยาปฏิชีวนะชนิดใหม่ที่ถูกค้นพบหรือการนำยาปฏิชีวนะชนิดเดิมมาใช้ร่วมกับยาอื่นเพื่อป้องกันการเกิดการดื้อยาของแบคทีเรียหรือขยายขอบเขตการออกฤทธิ์ของยาปฏิชีวนะชนิดนั้นให้ครอบคลุมเชื้อแบคทีเรียได้หลากหลายมากขึ้น เช่น:

โครงสร้างของทาโซแบคแตมซึ่งมีโครงสร้างหลักคล้ายคลึงกับโครงสร้างหลักของยากลุ่มเพนิซิลลิน เมื่อใช้ยานี้ร่วมกับยาปฏิชีวนะในกลุ่มดังกล่าว ทาโซแบคแตมจะเข้าทำปฏิกิริยากับเอนไซม์บีตา-แลคตาเมสแทน จึงทำให้ยาปฏิชีวนะที่ใช้ร่วมมีประสิทธิภาพในการรักษาที่เพิ่มมากขึ้น

การศึกษาวิจัยเกี่ยวกับสารที่ได้จากแบคทีเรียสกุลสเตรปโตมัยซิสนั้นได้รับการคาดหวังจากวงการสาธารณสุขเป็นอย่างยิ่งว่าจะช่วยให้ค้นพบยาปฏิชีวนะชนิดใหม่ได้หลากหลายยิ่งขึ้น โดยเฉพาะอย่างยิ่งยาปฏิชีวนะที่ออกฤทธิ์ต้านสแตปฟิโลคอคคัส ออเรียสที่ดื้อต่อยาเมทิซิลลิน (Methicillin-resistant Staphylococcus aureus; MRSA) และแบคทีเรียอื่นที่ดื้อต่อยาปฏิชีวนะที่มีใช้อยู่ทั่วไปในปัจจุบัน ความพยายามที่จะทำการศึกษาในประเด็นดังกล่าวของจอห์น อินนส์ เซ็นเตอร์และมหาวิทยาลัยหลายแห่งในสหราชอาณาจักร ซึ่งได้รับการสนับสนุนจากสภาวิจัยด้านเทคโนโลยีชีวภาพและวิทยาศาสตร์ชีวภาพ (The Biotechnology and Biological Sciences Research Council; BBSRC) ทำให้มีการก่อตั้งบริษัทต่างๆเพื่อดำเนินงานด้านการวิจัยและพัฒนายาปฏิชีวนะชนิดใหม่เกิดขึ้นเป็นจำนวนมาก ตัวอย่างเช่น บริษัทโนวาคตาไบโอซิสเตมส์ (Novacta Biosystems Ltd.) ซึ่งเป็นบริษัทที่พัฒนาและออกแบบสารประกอบ NVB302 ซึ่งจัดเป็นยาปฏิชีวนะในกลุ่มแลนติไบโอติก ชนิดบี (type-b lantibiotic) เพื่อรักษาการติดเชื้อแบคทีเรีย Clostridium difficile โดยปัจจุบันยานี้กำลังอยู่ระหว่างการศึกษาวิจัยทางคลินิกในระยะที่ 1[224][225]อย่างไรก็ตาม ความเป็นไปได้ในการคิดค้นและพัฒนายาใหม่นั้นขึ้นอยู่กับการกำหนดข้อบังคับที่เกี่ยวเนื่องการทดลองทางคลินิกขององค์การอาหารและยา รวมไปถึงแรงจูงใจทางเศรษฐกิจที่เหมาะสมอาจชักชวนให้บริษัทยากล้าที่จะลงทุนในความพยายามนี้[214] ใน ค.ศ. 2013 เพื่อตอบสนองต่อการดื้อยาปฏิชีวนะของแบคทีเรียที่มีจำนวนและความรุนแรงที่เพิ่มมากขึ้น รัฐสภาสหรัฐได้มีมติเห็นชอบผ่านร่างกฎหมายการพัฒนายาปฏิชีวนะเพื่อการรักษาผู้ป่วยขึ้นสูง (Antibiotic Development to Advance Patient Treatment; ADAPT) โดยภายใต้การดำเนินงานนี้ องค์การอาหารและยาจะสามารถให้การรับรองยาปฏิชีวนะและยาต้านเชื้อราใดๆ ที่ทำการศึกษาในกลุ่มตัวอย่างที่เล็กลงกว่าปกติสำหรับการรักษาโรคติดเชื้อที่มีความรุนแรงจนอาจก่อให้เกิดอันตรายแก่ชีวิตของผู้ป่วย ส่วนศูนย์ควบคุมและป้องกันโรค (Centers for Disease Control and Prevention; CDC) จะทำหน้าที่เฝ้าระวังและติดตามการใช้ยาปฏิชีวนะในด้านต่างๆ รวมไปถึงการเกิดการดื้อยาปฏิชีวนะของแบคทีเรีย และตีพิมพ์เผยแพร่ข้อมูลหรือสถานการณ์นั้นให้แก่หน่วยงานอื่นที่เกียวเนื่อง นอกจากนี้ องค์การอาหารและยายังมีหน้าที่ในการกำหนดเกณฑ์ต่างๆที่ใช้ทดสอบความไวของแบคทีเรียต่อยาปฏิชีวนะใดๆ ด้วย อาทิ "เกณฑ์การตีความการทดสอบความไวของจุลินทรีย์" หรือ "ค่าจุดตัดความไวของยา" (breakpoint) และให้ข้อมูลที่ถูกต้องเหล่านี้แก่บุคลากรทางการแพทย์[226][227] ซึ่งการเกิดขึ้นของการดำเนินงานนี้เป็นผลมาจากคำแนะนำของอัลลาน คูเกลล์ (Allan Coukell) ผู้อำนวยการอาวุโสขององค์กรการกุศลพิว (The Pew Charitable Trusts) ที่ได้แสดงความคิดเห็นในประเด็นที่เกี่ยวกับการพัฒนายาปฏิชีวนะชนิดใหม่เพื่อตอบสนองความฉุกเฉินของแบคทีเรียดื้อยาว่า "เพื่อที่จะให้การศึกษาวิจัยทางคลินิกนั้นสามารถทำได้ง่ายมากขึ้น ควรยินยอมให้นักพัฒนายาใช้ข้อมูลและตัวอย่างในการศึกษาทางคลินิกที่น้อยลง และองค์การอาหารและยาก็ต้องแสดงให้เห็นได้แน่ชัดว่าสามารถยอมรับความเสี่ยงที่เพิ่มมากขึ้นเมื่อคิดคำนวณโทษ–ประสิทธิผลที่อาจได้จากยาเหล่านั้น"[228]