ในศตวรรษที่ 2 ได้มีความพยายามครั้งแรกในการที่จะผลิตสารที่ใช้ในการลดน้ำหนัก โดยแพทย์ชาวกรีกชื่อ โซลานุส จาก อีฟีซุส, เขาได้สั่งยาน้ำที่มีฤทธิ์เป็น ยาระบาย และยาถ่าย, รวมทั้งการนวดโดยใช้ความร้อน, และการออกกำลังกาย. แม้จะผ่านมาเป็นพันปีสิ่งเหล่านี้ยังคงเป็นวิธีหลักที่ใช้ในการรักษาให้น้ำหนักลด. จนกระทั่งมาถึงปี 1920 - 1930 ได้มีการเปลี่ยนแปลงและมีแนวทางการรักษาใหม่เกิดขึ้น. จาการรักษาที่มีประสิทธิภาพในกลุ่มที่มี ภาวะพร่องฮอร์โมนไฮโปไธรอยด์, ฮอร์โมนไธรอยด์ กลายมาเป็นการรักษาภาวะโรคอ้วนที่เป็นที่รู้จักกันดีในกลุ่มผู้ป่วยยูไธรอยด์.ยากลุ่มนี้ให้ผลดี แต่จะผลทำให้เกิดภาวะฮอร์โมนไธรอยด์สูงเกิน, เช่น หัวใจเต้นไม่เป็นจังหวะ และ การนอนหลับยาก. 2, 4-ไดไนโตรฟรีนอล (ดีเอ็นพี) ถูกสร้างขึ้นในปี 1933 ; ซึงทำงานโดย แยก กระบวนการทางชีวภาพของ อ๊อกซิเดทีฟ pฟอสโฟรีเลชั่น ใน ไมโตคอนเดีย, ซึ่งเป็นสาเหตุให้มีการผลิตความร้อนแทนการสร้างพลังงาน เอทีพี อาการข้างเคียงที่สำคัญส่วนใหญ่ได้แก่ ความรู้สึกอบอุ่นอยู่ตลอดเวลา, เหงื่อออกบ่อย ๆ. การได้รับยาเกินขนาด, อาการข้างเคียงที่พบน้อย คือ ภาวะอุณหภูมิในร่างการสูง จนทำให้เกิดเป็นอันตรายได้ ในปลายปี 1938 ได้มีการยกเลิกการใช้สาร ดีเอ็นพีเนื่องจาก FDA ได้ออกมาบังคับให้โรงงานหยุดการผลิต และถอนยาตัวนี้ออกจากตลาด.[11]

ยาแอมเฟตามีน (ในตลาดรู้จักกันในชื่อของ เบ็นเซอดรีน) กลายมาเป็นที่รู้จักกันแพร่หลายในการนำมาใช้ลดน้ำหนักระหว่างปลายปี 1930s during the late 1930s. ยากลุ่มนี้เบื้องต้นทำหน้าที่ในการกดความอยากอาหาร, และมีข้อดีอื่น ๆ อีก เช่น เพิ่มความว่องไวหรือตื่นตัว .การใช้ยาแอมเฟตามีนได้เพิ่มขึ้นในมศวรรษต่อ ๆ มา, ซึ่งรวมถึง โอบิทรอล และยาที่ทำอยู่ในรูปแบบยาเม็ดหลายสี. ยาเหล่านี้จะเป็นการรวมหลาย ๆ ยาเม็ดเข้าด้วยกัน ซึ่งช่วยในการลดน้ำหนัก โดยรับประทานวันละ 1 ครั้ง . สูตรทั่ว ๆ ไปที่ใช้จะประกอบไปด้วยยากระตุ้น ได้แก่ ยาแอมเฟตามีน และไธรอยด์ฮอร์โมน, ยาขับปัสสาวะ, ยาหัวใจดิจิทาลิส, ยาระบาย, และในบางครั้งจะมียากลุ่ม บาร์บิทูเรท เพื่อจะลดอาการข้างเคียงของยาที่กระตุ้น ในปี 1967/1968 จำนวนการตายของผู้ป่วยจากการรับประทานยาลดน้ำหนักได้ทำให้มีการออกกฏบังคับใช้ยากลุ่มนี้ในท้องตลาด.ในปี 1979 จากการที่ FDA ห้ามใช้ยาแอมเฟตามีน ในตอนนั้นยาแอมเฟตามีนถูกนำมาใช้เพื่อควบคุมอาหารโดยนำมาทำเป็นรูปแบบยาเม็ด.[12]

ในขณะเดียวกัน, ยาเฟนเทอมีน ได้รับการยอมรับจาก FDA .ในปี 1959 และยาเฟนฟูรามีน ในปี 1973. ยาทั้ง 2 ตัวนี้ไม่มีการใช้แพร่หลายมากไปกว่าตัวเก่า ๆ จนกระทั่งในปี 1992 มีงานวิจัย รายงานว่า การใช้ยา 2 ตัวนี้ร่วมกัน จะลดน้ำหนักได้ 10 % ซึ่งน้ำหนักจะคงที่ มากกว่า 2 ปี[13] ยาเฟน-เฟน ได้เกิดขึ้นและมีการสั่งใช้อย่างแพร่หลายในการลดน้ำหนัก. ยาเด็กเฟนฟูรามีน (รีดักซ์) ถูกพyฒนาขึ้นมากลางปี 1990 โดยถูกนำมาใช้แทนยาเฟนฟูรามีนเนื่องจากมีอาการข้างเคียงน้อยกว่า และได้รับรองให้เป็นยาที่ใช้ได้ในปี 1996. อย่างไรก็ตาม, ก็มีหลักฐานว่า การใช้ยา 2 ตัวร่วมกันทำให้เกิดภาวะ โรคลิ้นหัวใจ ได้มากถึง 30 % ของผู้ที่รับประทานยา, ซึ่งเป็นผลให้มีการถอนยา เฟน-เฟน และยาเด็กเฟนฟูรามีน ออกจากท้องตลาด ในเดือนกันยายน 1997.[12]

ยาอีฟีดรา ได้ถูกถอนออกจากท้องตลาดของประเทศสหรัฐอเมริกาในปี 2004 เนื่องจากยามีผลเพิ่มความดันโลหิตสูงและสามารถทำให้เกิดโรคหลอดเลือดสมองแตกและทำให้ตายได้.[14]