การทนอาการที่ไม่พึงประสงค์จากยาไม่ได้เป็นเหตุผลสามัญที่สุดในการเลิกยาแก้ซึมเศร้า

โดยทั่วไป

ยาที่ควบคุมเซโรโทนินเกือบทุกอย่างมีโอกาสให้เกิดเซโรโทนินเป็นพิษ หรือที่รู้จักกันว่า serotonin syndrome การมีเซโรโทนินมากเกินทำให้เกิดอาการหลัก ๆ คือ อาการฟุ้งพล่าน (mania) การอยู่ไม่เป็นสุข กายใจไม่สงบ อารมณ์เปลี่ยนแปลงง่าย การนอนไม่หลับ และความสับสน[86][87]แม้ว่าจะเป็นอาการที่หนัก แต่ก็ไม่ค่อยสามัญ และมักจะพบเมื่อใช้ในขนาดสูงหรือว่าเมื่อใช้ร่วมกับยาอื่น ๆ และถ้ารักษาอย่างถูกต้องภายใน 24 ชม. ก็มีโอกาสน้อยที่จะถึงชีวิต[88][89]

ส่วนยากลุ่ม MAOIs มักจะมีปฏิสัมพันธ์ที่เด่นชัด (และบ่อยครั้งถึงชีวิต) กับยามากมายทั้งที่หมอสั่งและที่ซื้อเองถ้าทานกับอาหารที่มี tyramine สูงมาก (เช่น ชีสที่ต้องหมักบ่ม เนื้อผ่านกรรมวิธีไม่ให้เสีย ยีสต์สกัด) ก็อาจเป็นเหตุของความดันโลหิตสูงวิกฤตที่อาจทำให้ถึงตายและในขนาดที่ต่ำกว่า อาจจะปวดหัวเพราะความดันโลหิตสูงขึ้น[90]

เพื่อที่จะแก้ปัญหาเหล่านี้ จึงมีการพัฒนา MAOI แบบอื่น คือ reversible inhibitor of monoamine oxidase A (RIMA)ซึ่งมีข้อดีหลักคือไม่บังคับให้ต้องทานอาหารพิเศษ และก็ยังมีประสิทธิภาพที่อ้างว่า เท่ากับยากลุ่ม SSRI และ tricyclics เพื่อรักษาโรคซึมเศร้า[91]

หญิงมีครรภ์

การใช้ SSRI ระหว่างมีครรภ์สัมพันธ์กับความเสี่ยงต่าง ๆ โดยมีหลักฐานแบบแสดงยาเป็นเหตุที่มีน้ำหนักต่าง ๆ กัน เนื่องจากความซึมเศร้าสัมพันธ์อย่างเป็นอิสระกับผลลบที่เกิดจากการตั้งครรภ์ การกำหนดยาแก้ซึมเศร้าที่สัมพันธ์โดยเป็นเหตุกับผลที่ไม่พึงประสงค์โดยเฉพาะ ๆ เป็นเรื่องยากในบางกรณี[92]แต่ในกรณีอื่น การแสดงผลลบว่ามียาเป็นเหตุค่อนข้างจะชัดเจน

การใช้ SSRI เมื่อมีครรภ์สัมพันธ์กับความเสี่ยงการแท้งบุตรแบบเกิดเอง (spontaneous) ที่เพิ่มขึ้นเป็น 1.7 เท่า[93][94] และสัมพันธ์กับการคลอดบุตรก่อนกำหนดหรือมีน้ำหนักน้อย[95]

งานปริทัศน์เป็นระบบปี 2555 ที่ตรวจความผิดปกติแต่กำเนิดที่สำคัญของทารกที่มารดาใช้ยาแก้ซึมเศร้าระหว่างตั้งครรภ์ พบความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นเล็กน้อย (3%-24%) ของสภาพวิรูปสำคัญ (major malformation) แต่ความเสี่ยงความผิดปกติหลอดเลือดหัวใจแต่กำเนิดไม่ต่างจากมารดาที่ไม่ได้ใช้[96]งานศึกษามารดามีครรภ์ที่ใช้ฟลูอ๊อกซิตินงานหนึ่ง พบความเสี่ยงของสภาพวิรูปสำคัญเพิ่มขึ้น 12% ที่เกือบถึงขีดนัยสำคัญทางสถิติ[97]งานอื่น ๆ พบความเสี่ยงความผิดปกติหลอดเลือดหัวใจแต่กำเนิดเพิ่มขึ้นในบรรดามารดาที่ซึมเศร้าแต่ไม่ได้รักษาโดย SSRI ซึ่งแสดงว่างานต่าง ๆ อาจมีความเอนเอียงในการสุ่มตัวอย่าง คือ มารดาที่กังวลอาจจะให้ตรวจดูทารกของตนเองมากกว่า[98]ส่วนอีกงานหนึ่งไม่พบความเสี่ยงความผิดปกติหลอดเลือดหัวใจแต่กำเนิดที่เพิ่มขึ้น แต่พบความเสี่ยงสภาพวิรูปสำคัญที่เพิ่มขึ้น 27% ในมารดามีครรภ์ที่ใช้ SSRI[94]

องค์การอาหารและยาสหรัฐแนะนำว่า ทารกมีความเสี่ยงต่อความพิการแต่กำเนิดเนื่องจากมารดาใช้ paroxetine ในช่วงมีครรภ์[99]และหญิงมีครรภ์ควรหลีกเลี่ยง MAOI

งานปริทัศน์เป็นระบบปี 2556 พบว่า การใช้ยาแก้ซึมเศร้าระหว่างมีครรภ์สัมพันธ์กับผลบางอย่างที่มีนัยสำคัญทางสถิติ เช่น ระยะมีครรภ์และการเกิดก่อนกำหนด แต่ไม่มีผลอย่างอื่น ๆ แต่ก็เตือนว่า เพราะว่าความแตกต่างระหว่างกลุ่มที่ได้ยากับที่ไม่ได้ยาน้อยมาก จึงเป็นข้อน่าส่งสัยว่าข้อมูลมีนัยสำคัญทางคลินิกหรือไม่[100]

ทารกเกิดใหม่อายุน้อยกว่า 28 วันอาจประสบอาการหยุดยาเหตุหยุดยากะทันหันเพราะคลอดมีหลักฐานว่ายาแก้ซึมเศร้าปรากฏในนมมารดา แต่ว่าผลต่อทารกยังไม่ชัดเจน[101]

นอกจากนั้นแล้ว SSRI ยังยับยั้งการสังเคราะห์ไนตริกออกไซด์ ซึ่งมีบทบาทสำคัญต่อการควบคุมความตึงตัวของเส้นเลือดงานศึกษาหลายงานชี้ความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นเรื่อย ๆ เกี่ยวกับการคลอดบุตรก่อนกำหนดที่สัมพันธ์กับการใช้ SSRI ซึ่งอาจเกิดจากความเสี่ยงของโรคพิษแห่งครรภ์ระยะก่อนชัก[102]

อาการฟุ้งพล่านจากยา

ปัญหาอีกอย่างหนึ่งของการใช้ยาแก้ซึมเศร้าคือโอกาสที่จะมีอาการฟุ้งพล่าน (mania) ในคนไข้โรคอารมณ์สองขั้วผู้อาจมีอาการคล้ายคนไข้โรคซึมเศร้าแบบขั้วเดียว (unipolar) มาก และดังนั้น อาจจะได้วินิจฉัยที่ผิดว่าเป็นโรคแบบขั้วเดียวแล้วให้ยาแก้ซึมเศร้างานศึกษาต่าง ๆ แสดงว่า อาการฟุ้งพล่านที่เกิดจายาแก้ซึมเศร้าสามารถเกิดขึ้นในคนไข้โรคอารมณ์สองขั้วได้ถึง 20-40%[103]สำหรับโรคนี้ ยาแก้ซึมเศร้า ซึ่งบ่อยที่สุดเป็นยากลุ่ม SSRI สามารถจุดชนวนหรือทำอาการฟุ้งพล่านหรืออาการเกือบฟุ้งพล่าน (hypomania) ให้แย่ลง[104]

การฆ่าตัวตาย

งานศึกษาต่าง ๆ แสดงสหสัมพันธ์ระหว่างการใช้ยาแก้ซึมเศร้ากับพฤติกรรมหรือความคิดฆ่าตัวตายมากขึ้นในบุคคลที่อายุต่ำกว่า 25 ปี[105]ซึ่งเป็นปัญหาเพียงพอที่องค์การอาหารและยาสหรัฐ (FDA) ได้บังคับให้ติดป้ายยาเกี่ยวกับความเสี่ยงความคิดพฤติกรรมฆ่าตัวตายที่เพิ่มขึ้นในช่วงรักษาด้วยยา[106]ตามข้อมูลของ FDA ความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นอยู่ในช่วง 1-2 เดือนแรกของการรักษา[107][108][109]ส่วนองค์การสาธารณสุขของสหราชอาณาจักร (NICE) แจ้งว่า ความเสี่ยงเพิ่มขึ้นอยู่ใน "ช่วงต้น ๆ ของการรักษา"[110]งานวิเคราะห์อภิมานแสดงว่า ความสัมพันธ์ที่มีขึ้นอยู่กับอายุ[105]เมื่อเทียบกับยาหลอก การใช้ยาแก้ซึมเศร้าสัมพันธ์กับความคิดพฤติกรรมฆ่าตัวตายที่เพิ่มขึ้นในบุคคลที่อายุต่ำกว่า 25 ปี (odds ratio = 1.62)ซึ่งอยู่ในระดับที่ใกล้กับที่พบในเด็กและวัยรุ่นแต่ว่าไม่มีผล หรือว่ามีผลป้องกันเล็กน้อยสำหรับบุคคลอายุ 25-64 ปี (OR=0.79)และมีผลป้องกันต่อบุคคลอายุมากกว่า 65 ปี (OR=0.37)[105][111]

ปัญหาทางเพศ

ผลข้างเคียงทางเพศก็สามัญด้วยสำหรับการใช้ยากลุ่ม SSRI เช่นการเสียความต้องการทางเพศ การไม่สามารถถึงจุดสุดยอด และอวัยวะเพศไม่ตอบสนอง (erectile dysfunction)[112]แม้ว่าจะผันกลับได้ ผลข้างเคียงทางเพศเช่นนี้ในน้อยกรณี สามารถมีเป็นเดือน ๆ หรือปี ๆ หลังจากที่หยุดยาแล้ว[113]

ในงานศึกษาผู้ป่วยนอก 1,022 คน ความผิดปกติทั่วไปทางเพศจากยาแก้ซึมเศร้าทั้งหมดมีค่าเฉลี่ยที่ 59.1% (604 คน)[114]โดย SSRIs มีค่าระหว่าง 57-73%, mirtazapine 24%, nefazodone 8%, amineptine 7%, และ moclobemide 4% ส่วนยา Moclobemide ซึ่งเป็นยากลุ่ม selective reversible MAO-A inhibitor ไม่มีผลข้างเคียงทางเพศ[115]และอาจมีผลทางเพศทั่วไปที่ดี[116]

กลไกทางชีวภาพเคมีที่เสนอเป็นเหตุมีหลายอย่างรวมทั้งการเพิ่มเซโรโทนิน โดยเฉพาะที่มีผลต่อตัวรับ 5-HT2 และ 5-HT3,การลดโดพามีน,การลดนอร์เอพิเนฟริน,การสะกดตัวรับแบบ cholinergic และ α1 adrenergic,การยับยั้งเอนไซม์ nitric oxide synthase ที่มีบทบาทในการสังเคราะห์ไนตริกออกไซด์,และระดับโพรแลกตินที่เพิ่มขึ้น[117]มีรายงานว่า Mirtazapine มีผลข้างเคียงทางเพศน้อยกว่า น่าจะเป็นเพราะว่ามันเป็นตัวต้าน (antagonist) ของตัวรับ 5-HT2 และ 5-HT3 และในบางกรณี อาจจะแก้ความผิดปกติทางเพศที่เกิดจากยากลุ่ม SSRIs ผ่านกลไกเดียวกัน[118]

Bupropion ซึ่งเป็นยา Norepinephrine-dopamine reuptake inhibitor ฤทธิ์อ่อนและตัวต้านแบบ nicotinic antagonist อาจช่วยบำบัดความต้องการทางเพศที่ลดลงเนื่องจากการรักษาด้วย SSRI[119]

น้ำหนักเปลี่ยน

ความเปลี่ยนแปลงความอยากอาหารและน้ำหนักตัวเป็นเรื่องสามัญในการใช้ยาแก้ซึมเศร้า แต่ขึ้นอยู่กับยาและระบบสารสื่อประสาทที่มีผลยกตัวอย่างเช่น ยา Mirtazapine และ paroxetine มีผลให้น้ำหนักเพิ่มและ/หรือความอยากอาหารเพิ่ม[120][121][122]ในขณะที่อย่างอื่น (เช่น bupropion และ venlafaxine) มีผลตรงกันข้าม[123][124]

ฤทธิ์ต้านฮิสทามีนของยาแก้ซึมเศร้ากลุ่ม tricyclic และ tetracyclic มีหลักฐานว่ามีส่วนต่อการเพิ่มความอยากอาหารและน้ำหนักซึ่งเป็นผลข้างเคียงที่สามัญของยากลุ่มนี้

อาการหยุดยา

อาการหยุดยาแก้ซึมเศร้า (Antidepressant discontinuation symptoms) รายงานเป็นครั้งแรกในยา imipramine ซึ่งเป็นยากลุ่ม tricyclic ชนิดแรกในปลายคริสต์ทศวรรษ 1950 และยาแก้ซึมเศร้าแต่ละชนิดใหม่ ๆ ที่ออกมาก็มีผลคล้าย ๆ กัน รวมทั้ง monoamine oxidase inhibitors (MAOIs), SSRIs, และ SNRIsโดยปี 2544 มียาแก้ซึมเศร้าอย่างน้อย 21 ชนิด ซึ่งรวมยาทุกกลุ่ม (classes) ที่เป็นเหตุอาการหยุดยา[125]แต่ว่าปัญหาไม่มีการศึกษาที่ดี เพราะวรรณกรรมโดยมากอยู่ในรูปแบบรายงานผู้ป่วยหรือการศึกษาทางคลินิกขนาดเล็ก ดังนั้น ความชุกของอาการยากที่จะกำหนดและมักสร้างความขัดแย้ง[125]ผู้ที่มีอาการจะเป็นพวกที่ใช้ยามาอย่างน้อย 4 สัปดาห์และพึ่งหยุดยา ไม่ว่าจะแบบทันทีทันใดหรือแบบลดลงอย่างรวดเร็ว[126]อาการสามัญรวมทั้งอาการเหมือนเป็นหวัด (คลื่นไส้ อาเจียน ท้องร่วง ปวดหัว เหงื่อออก) ปัญหาการนอน (นอนไม่หลับ ฝันร้าย ง่วงนอนตลอด) ความผิดปกติทางประสาทสัมผัสหรือการเคลื่อนไหว (เช่น เสียดุล สั่น รู้สึกหมุน เวียนศีรษะ เหมือนถูกไฟช็อต) ความผิดปกติทางอารมณ์ (เช่น ละเหี่ย วิตกกังวล อยู่ไม่เป็นสุข) และความผิดปกติทางการรู้คิด (เช่น สับสนหรือตื่นตัวมาก)[126][127][128]มีรายงานกว่า 50 อาการแล้ว[129]

กรณีโดยมากมีระยะ 1-4 สัปดาห์ ค่อนข้างอ่อน และหายเอง มีกรณีน้อยที่รุนแรงหรือเป็นนาน[126]paroxetine และ venlafaxine ดูเหมือนยากเป็นพิเศษที่จะเลิก และมีรายงานว่าอาการหยุดยายาวนานถึง 18 เดือน สำหรับ paroxetine[125][130][131]

พร้อมกับการระเบิดขึ้นของทั้งการใช้และความสนใจในยา SSRI ในช่วงปลายคริสต์ทศวรรษ 1980 และต้น 1990 โดยเฉพาะในยายี่ห้อโปรแซ็ก (ฟลูอ๊อกซิติน) ความสนใจในเรื่องอาการหยุดยาก็เพิ่มขึ้นด้วย[132]ในปลายคริสต์ทศวรรษ 1990 ผู้ตรวจสอบบางท่านคิดว่า อาการที่เกิดขึ้นเมื่อหยุดยาอาจหมายถึงว่ายาทำให้ติด และบางคนก็เริ่มใช้คำว่า อาการขาดยา (withdrawal syndrome) เพื่อเรียกอาการเหล่านั้นแต่การติดสารเสพติดเป็นอาการทางสรีรภาพและการขาดยาก็จะทำให้เกิดความทุกข์ทฤษฎีเช่นนี้ต่อมาจึงถูกทิ้งไป เพราะว่า การติดสารเสพติดจะก่อให้เกิดพฤติกรรมหายา แต่ว่า ผู้ที่ทานยาแก้ซึมเศร้าไม่มีพฤติกรรมเยี่ยงนี้ดังนั้น คำว่า อาการขาดยา (withdrawal syndrome) ปัจจุบันไม่ใช้แล้วสำหรับยาแก้ซึมเศร้า เพื่อป้องกันความสับสนกับปัญหาที่เกิดจากการติด[126][133][134]

มีรายงานเค้สที่แสดงว่ามีการใช้ยาอย่างผิด ๆ แต่นี้น้อยมากและมักจะจำกัดต่อยาที่มีผลกระตุ้นและกับบุคคลที่มีปัญหาเรื่องสารเสพติดอยู่แล้ว[135]งานปี 2555 ที่ตรวจการหยุดยากลุ่มเบ็นโซไดอาเซพีน กับยา SSRI อ้างว่า เพราะว่า อาการคล้าย ๆ กัน จึงไม่มีเหตุผลที่จะกล่าวว่า เบ็นโซไดอาเซพีนทำให้ติดและยา SSRI ไม่ทำ[136]ส่วนผู้คัดค้านให้ข้อสังเกตว่า ไม่มีหลักฐานวาคนที่หยุดยา SSRI มีพฤติกรรมหายา แต่ว่าผู้ที่หยุดยากลุ่มเบ็นโซไดอาเซพีน มี และยาคนละกลุ่ม (class) ควรจะพิจารณาต่างกัน[137][138]