ความคืบหน้าอย่างรวดเร็วของการเดินทัพของฝรั่งเศส และความรุนแรงในการโจมตีเมืองต่างๆ ทำให้รัฐต่างๆ ในอิตาลีต่างก็เกิดความประหวั่น ลุโดวิโค สฟอร์ซาผู้คาดการณ์ว่าพระเจ้าชาร์ลส์จะกลับมาทรงอ้างสิทธิในมิลานหลังจากที่ทรงได้เนเปิลส์แล้วจึงหันไปหาสมเด็จพระสันตะปาปาอเล็กซานเดอร์ที่ 6 ผู้ทรงอยู่ในระหว่างการแข่งอำนาจกับฝรั่งเศสและรัฐต่างๆ ในอิตาลีเพื่อแสวงหาฆราวัสจักรให้พระราชโอรสทั้งหลายได้ครอง พระสันตะปาปาจึงทรงก่อตั้งสหพันธ์ทที่ประกอบด้วยสมาชิกที่เป็นปรปักษ์กับฝรั่งเศส ที่รวมทั้งพระเจ้าเฟอร์ดินานด์ที่ 2 แห่งอารากอนผู้ที่เป็นพระมหากษัตริย์แห่งอิตาลีด้วย, สมเด็จพระจักรพรรดิแม็กซิมิเลียนที่ 1 แห่งโรมันอันศักดิ์สิทธิ์, ลุโดวิโคแห่งมิลาน และสาธารณรัฐเวนิส สหพันธ์ที่ก่อตั้งขึ้นเรียกว่า "สหพันธ์ศักดิ์สิทธิ์ ค.ศ. 1495" (Holy League) หรือ "สหพันธ์เวนิส" อังกฤษเข้าร่วมในปี ค.ศ. 1496 สหพันธ์ดังกล่าวเป็นสหพันธ์แรกของการรวมกลุ่มเช่นที่ว่า ที่เป็นการรวมตัวกันของรัฐต่างๆ ในการต่อต้านศัตรูร่วมกัน[2] เมื่อก่อตั้งขึ้นแล้วสหพันธ์ก็รวบรวมกองกำลังขึ้นภายใต้การนำของทหารรับจ้าง ฟรานเชสโคที่ 2 กอนซากา พระเจ้าชาร์ลส์ที่ 8 แห่งฝรั่งเศสผู้ไม่ทรงต้องการที่จะติดอยู่ในเนเปิลส์จึงเดินทัพขึ้นเหนือไปยังลอมบาร์ดี พระองค์ทรงปะทะกับกองทัพของสหพันธ์ในยุทธการฟอร์โนโวเมื่อวันที่ 6 กรกฎาคม ค.ศ. 1495 พระเจ้าชาร์ลส์ทรงสามารถถอยทัพหลบหนีไปได้แต่ก็ทรงต้องทิ้งทรัพย์สมบัติที่ทรงยึดมาได้ระหว่างสงครามไปแทบทั้งหมดก่อนที่จะเสด็จกลับถึงฝรั่งเศส พระองค์เสด็จสวรรคตเสียก่อนที่จะสามารถรวบรวมกำลังกลับไปยังอิตาลีได้อีก