หลังจากกลับมาจาก "น้ำพุแห่งความเยาวน์วัย" กัปตันแจ็ก สแปร์โรว์ ต้องอยู่บนเรือรบเก่าๆที่จอดอยู่ที่อู่ต่อเรือร้าง และต้องพยายามกับการปลดปล่อย "แบล็กเพิร์ล" เรือคู่ใจที่ถูกขังไว้ในขวดแก้วมนตราของกัปตันทีช ซึ่งแจ็กก็พยายามปล้นธนาคาร เพื่อหาเงินมาจ่ายค่าจ้างลูกเรือ แต่ล้มเหลว ลูกเรือละทิ้งแจ็กไป และเขาก็ทิ้งเข็มทิศของเขาเอง เพื่อแลกกับรัมแค่ขวดเดียว

ในขณะเดียวกันที่เพื่อนรักเพื่อนแค้นอย่างกัปตันบาร์บอสซ่า กลับมีความเป็นอยู่ที่มั่งคั่งและรุ่งเรือง ส่วนเพื่อนรักอย่างกัปตันวิลเลี่ยม ก็ถูกจองจำด้วยคำสาปของฟลายอิ้งดัชท์แมน ล่องเรืออยู่ในทะเลตลอดกาล โดยเฮนรี่ลูกชายเขาพยายามค้นหาตรีศูลแห่งโพไซดอน เพื่อปลดปล่อยพ่อให้พ้นจากคำสาป แต่ในขณะที่อยู่บนเรือเอสเซ็กซ์ในฐานะทหารเรือราชนาวี เขาต้องพบเจอกับ "เอล มาทาดอร์ เดอ มาร์" พร้อมกับเรือประจัญบานปีศาจ "ไซเรนท์ แมรี่" ที่ต้องคำสาปในสามเหลี่ยมปีศาจ

แครินา เด็กสาวผู้ถูกกล่าวหาว่าเป็นแม่มดได้เดินทางตามหาตรีศูลและตามหาพ่อของเธอเช่นกัน เธอพบกับเฮนรี่ที่ถูกจองจำข้อหากบฏ และได้ถูกจับกุมตัวพร้อมกับกัปตันแจ็ก เฮนรี่จึงไปว่าจ้าง "ลูกเรือแบล็กเพิร์ล" ให้มาช่วยทั้งสองคน

เมื่อแจ็กทิ้งเข็มทิศเพื่อแลกกับเหล้า กัปตันอามันโด ซาลาซาร์ พร้อมกับเรือประจัญบานแห่งราชนาวีสเปน "ไซเรนท์ แมรี่" ก็หลุดจากสามเหลี่ยมปีศาจในสภาพที่ต้องคำสาปจนขนพองสยองเกล้า สนองเจตนารมย์สุดท้ายของกัปตันซาลาซาร์ก่อนต้องคำสาป ว่าเขาจะกวาดล้างโจรสลัดและตามล่าแจ็กจนสุดขอบโลก