กบฏพระศรีศิลป์

ประมาณ พ.ศ. 2098 พระศรีศิลป์ พระราชโอรสของสมเด็จพระไชยราชาธิราชกับท้าวศรีสุดาจันทร์มีอายุได้ 14 ปี สมเด็จพระมหาจักรพรรดิทรงให้บวชเป็นสามเณรอยูที่วัดราชประดิษฐานแต่พระศรีศิลป์กลับวางแผนก่อกบฏและถูกจับได้ สมเด็จพระมหาจักรพรรดิทรงไม่ประหารแต่ให้คุมตัวไว้ที่วัดธรรมิกราช

จนถึง พ.ศ. 2104 พระศรีศิลป์มีอายุครบ 20 สมเด็จพระมหาจักรพรรดิจะให้อุปสมบทเป็นพระภิกษุ (พระราชพงศาวดารฉบับหลวงประเสริฐฯ กล่าวว่าตอนนั้นบวชอยูที่วัดมหาธาตุ แต่พระศรีศิลป์หนีไปซุ่มพลอยู่ตำบลม่วงมดแดง จึงรับสั่งให้เจ้าพระยามหาเสนาบดีไปตาม

ฝ่ายพระศรีศิลป์จึงยกกองทัพมาก่อกบฏ เข้ากรุงศรีอยุธยามาในวันพฤหัสบดี แรม 14 ค่ำ เดือน 8 วันรุ่งขึ้นพระศรีศิลป์เข้าพระราชวังได้ครั้งนั้นได้ แต่พระศรีศิลป์ต้องพระแสงปืนสิ้นพระชนม์ในพระราชวัง ผู้ที่มีส่วนร่วมในการก่อการทั้งหมดถูกนำไปประหารชีวิตเหตุการณ์จึงเข้าสู่ภาวะปกติ

กบฏปัตตานี

หลังสงครามช้างเผือก มุซาฟาร์ ชาฮฺ สุลต่านแห่งปัตตานี ยกทัพมาช่วยกรุงศรีอยุธยา เมื่อกองทัพปัตตานีมาถึงปากแม่น้ำเจ้าพระยา ปรากฏว่ากองทัพพม่าได้ล่าถอยออกไปแล้ว สุลต่านมุซาฟาร์ ชาฮฺได้นำกองทัพชาวมลายูเข้าไปพักในกรุงศรีอยุธยา ในระหว่างที่พักอยู่ในกรุงศรีอยุธยานั้นได้เกิดความขัดแย้งขึ้นระหว่างกองทัพมลายูปัตตานีกับกองทัพกรุงศรีอยุธยาเรื่องกินหมู จึงได้เกิดการสู้รบกันขึ้น สุลต่านมุซาฟาร์ ชาฮฺ นำกองทัพเข้ายึดพระราชวังได้ สมเด็จพระมหาจักรพรรดิจึงต้องเสด็จหนีไปที่เกาะมหาพราหมณ์แล้วจึงรวบรวมกำลังเข้าตีตอบโต้ กองทัพปัตตานีต้องถอยร่นออกมาถึงปากอ่าว สุลต่านมุซาฟาร์ ชาฮฺ สิ้นพระชนม์ขณะยกทัพกลับพระศพถูกฝังไว้ริมฝั่งแม่น้ำเจ้าพระยาบริเวณปากอ่าว[ต้องการอ้างอิง]