ศึกพระสุริโยทัยขาดคอช้าง

ในปี พ.ศ. 2091 หลังจากสมเด็จพระมหาจักรพรรดิขึ้นครองราชย์ได้เพียงเจ็ดเดือน การเปลี่ยนแปลงครั้งสำคัญครั้งนี้เป็นที่กระฉ่อนไปทั่ว จนทราบไปยังพระกรรณพระเจ้าหงสาวดีพระเจ้าตะเบ็งชะเวตี้ กษัตริย์พม่าทรงพระราชดำริว่า ทางกรุงศรีอยุธยาผลัดเปลี่ยนแผ่นดิน เห็นเป็นโอกาสที่จะแผ่อำนาจมายังกรุงศรีอยุธยา จึงได้ยกกองทัพใหญ่มาทางด่านพระเจดีย์สามองค์ เมืองกาญจนบุรี (บางพงศาวดารบอกว่า พระเจ้าตะเบ็งชะเวตี้ได้เสด็จมาทอดพระเนตรกำแพงเมืองอยุธยาก่อนหน้านี้มาครั้งหนึ่งแล้ว เพื่อประเมินกำลังศึก) โดยตั้งค่ายหลวงที่ตำบลกุ่มดอง ทัพพระมหาอุปราชาบุเรงนองตั้งที่เพนียด ทัพพระเจ้าแปรตั้งที่บ้านใหม่มะขามหย่อง ทัพพระยาพะสิม ตั้งอยู่ที่ตำบลทุ่งวรเชษฐ์

ในวันอาทิตย์ ขึ้น 6 ค่ำ เดือน 4 พ.ศ. 2092 สมเด็จพระมหาจักรพรรดิ เสด็จออกไปดูลาดเลากำลังศึก ณ ทุ่งภูเขาทอง พร้อมกับพระสุริโยทัย พระราเมศวร และพระมหินทร์ สมเด็จพระมหาจักรพรรดิได้กระทำยุทธหัตถีกับพระเจ้าแปร ช้างพระที่นั่งเสียที พระสุริโยทัยจึงทรงไสช้างเข้าขวางช้างข้าศึก เพื่อป้องกันสมเด็จพระมหาจักรพรรดิ พระเจ้าแปรได้ทีจึงฟันพระสุริโยทัยด้วยของ้าว สิ้นพระชนม์บนคอช้าง พระราเมศวรและพระมหินทร์ ได้ขับช้างเข้ากันพระศพกลับเข้าพระนคร

ในการต่อสู้กับข้าศึกในขั้นต่อไป สมเด็จพระมหาจักรพรรดิโปรดให้นำปืนใหญ่นารายณ์สังหาร ลงเรือสำเภาแล่นไปตามลำน้ำโจมตีข้าศึกที่ตั้งล้อมกรุงศรีอยุธยาอยู่ อำนาจการยิงของปืนใหญ่ทำให้ฝ่ายพม่าล้มตายเป็นอันมาก ประกอบกับเป็นเวลาใกล้ฤดูฝน และเสบียงอาหารร่อยหรอลง อีกทั้งทางฝ่ายพม่าได้ข่าวว่า มีกองทัพไทยจากหัวเมืองเหนือยกมาสนับสนุน เกรงว่าจะถูกตีกระหนาบ จึงปรึกษากับแม่ทัพนายกองจะยกทัพกลับ แม่ทัพทั้งหลายเห็นควรจะยกทัพกลับทางด่านเจดีย์สามองค์ (กาญจนบุรี) แต่พระเจ้าตเบ็งชเวตี้เห็นว่าทางที่ยกมานั้น ทรงทำลายเสบียงอาหารเสียหมดแล้ว ถ้ายกไปทางนี้จะประสบปัญหาขาดแคลน และจะถูกทหารไทยยกมาซ้ำเติมลำบากอยู่ จึงทรงให้ยกทัพขึ้นไปทางด่านแม่ละเมา (ตาก) เพื่อตีทัพของพระมหาธรรมราชาด้วยไพร่พลนั้นน้อยนัก และจะได้แย่งเสบียงมา เมื่อปะทะกับกองทัพของพระมหาธรรมราชาและพระราเมศวร ไล่ติดตามไปจนเกือบถึงเมืองกำแพงเพชร ฝ่ายพม่าได้ทำอุบายซุ่มกำลังไว้ทั้งสองข้างทาง พอกองทัพกรุงศรีอยุธยาถลำเข้าไป จึงได้เข้าล้อมไว้ จับได้ทั้งพระมหาธรรมราชา และพระราเมศวร สมเด็จพระมหาจักรพรรดิต้องทรงขอหย่าศึก และไถ่ตัวคืนโดยแลกกับช้างชนะงาสองเชือกคือ พลายศรีมงคลกับพลายมงคลทวีป จากนั้นกองทัพพม่าก็ถอยกลับไปยังหงสาวดี

ส่วนการพระศพพระสุริโยทัยนั้นเมื่อเสร็จศึกสงครามแล้วโปรดให้ตั้งการพระราชพิธีพระราชทานเพลิง ณ สวนหลวง และให้สถาปนาที่พระราชทานเพลิงเป็นพระอารามเพื่ออุทิศ พระราชกุศลพระราชทาน แด่สมเด็จพระอัครมเหสี ประกอบด้วยพระเจดีย์ พระวิหาร แล้วพระราชทานนามพระอารามอันเป็นพระราชานุสรณ์แห่งพระสุริโยทัยแห่งนี้ว่า วัดสบสวรรค์ ในปัจจุบันชื่อ วัดสวนหลวงสบสวรรค์

สงครามกับเขมร

พ.ศ. 2099 ในเดือน 12 สมเด็จพระมหาจักรพรรดิทรงให้แต่งทัพไปตีเมืองละแวก พระยาองค์ (โอง) สวรรคโลก (เชื่อว่าเป็นคนเดียวกับพระยาสวรรคโลกที่กำจัดขุนวรวงศาธิราช) เป็นทัพหลวง ยกทัพ 30,000 ให้พระมหามนตรีถืออาชญาสิทธิ์ พระมหาเทพถือวัวเกวียน ให้พระยาเยาวเป็นแม่ทัพเรือ แต่ลมพัดไม่เป็นใจทัพเรือจึงตามทัพบกไม่ทัน พระยารามลักษณ์แม่ทัพบกได้เข้าตีเขมรในตอนกลางคืน แต่เสียทีถอยหนีมาถึงทัพใหญ่ ในศึกนี้เสียพระยาองค์ (โอง) สวรรคโลกกับไพร่พลอีกจำนวนมาก

สงครามช้างเผือก

พระเจ้าบุเรงนองผู้ครองราชย์เป็นพระเจ้าหงสาวดีต่อจากพระเจ้าตะเบ็งชะเวตี้ ทราบเรื่องช้างเผือก จึงส่งราชทูตเชิญพระราชสาส์นมาขอพระราชทานช้างเผือกสองช้าง สมเด็จพระมหาจักรพรรดิทรงให้เหตุผลเชิงปฏิเสธเพราะทรงเห็นด้วยกับพระราเมศวร พระยาจักรี และพระสุนทรสงคราม พระเจ้าบุเรงนองจึงถือสาเหตุนั้น ยกกองทัพมาตีกรุงศรีอยุธยา เมื่อ พ.ศ. 2106 ด้วยกำลังพลสองแสนคน จัดเป็นทัพกษัตริย์หกทัพ ได้เตรียมทัพเรือพร้อมปืนใหญ่กับจ้างชาวโปรตุเกสอาสาสมัคร 400 คน เป็นทหารปืนใหญ่ ให้เมืองเชียงใหม่สนับสนุนเสบียงอาหาร โดยลำเลียงมาทางเรือ เปลี่ยนเส้นทางเดินทัพมาทางด่านแม่ละเมา เข้าตีหัวเมืองฝ่ายเหนือของไทยมาตามลำดับเพื่อตัดกำลังที่จะยกมาช่วยกรุงศรีอยุธยา

ฝ่ายกรุงศรีอยุธยาเตรียมตัวป้องกันพระนคร โดยคาดว่าพม่าจะยกกำลังมาทางด่านเจดีย์สามองค์ ทำให้พระเจ้าบุเรงนองตีเมืองกำแพงเพชร สวรรคโลก สุโขทัย พิชัย และพิษณุโลกได้ ครั้นลงมาถึงเมืองชัยนาท กองทัพพม่าก็ได้ปะทะกับกองทัพกรุงศรีอยุธยาของพระราเมศวร แต่ฝ่ายกรุงศรีอยุธยาต้านทานไม่ได้ต้องถอยกลับเข้ากรุงศรีอยุธยา กองทัพพม่าได้เข้าล้อมกรุงศรีอยุธยาไว้ แล้วระดมยิงปืนใหญ่เข้าในพระนครทุกวัน จนราษฎรได้รับความเดือดร้อนและเสียขวัญ สมเด็จพระมหาจักรพรรดิ ต้องเสด็จไปเจรจากับพระเจ้าบุเรงนอง ที่พลับพลาบริเวณตำบลวัดหน้าพระเมรุ กับวัดหัสดาวาส ยอมเป็นไมตรี โดยได้มอบช้างเผือก 4 ช้าง พร้อมกับพระราเมศวร พระยาจักรี และพระสุนทรสงครามให้แก่พม่า โดยสมเด็จพระมหาจักรพรรดิทรงต่อรองขอดินแดนของอยุธยาทั้งหมดที่พระเจ้าบุเรงนองยึดไว้คืน พระเจ้าบุเรงนองก็ถวายคืนแต่โดยดี จากนั้นพม่าก็ถอยกลับไปหงสาวดี

สงครามเสียกรุง

ใน พ.ศ. 2111 พม่าได้ยกกองทัพใหญ่เจ็ดกองทัพโดยมีทัพเมืองพิษณุโลกอยู่ด้วย มีกำลังห้าแสนคน เดินทัพเข้ามาทางด่านแม่ละเมาเข้าล้อมกรุงศรีอยุธยาไว้ทั้งสี่ด้าน โดยมุ่งตีหักเข้ามาทางด้านทิศตะวันออก ซี่งเป็นด้านที่คูเมืองแคบสุด และใช้กำลังทางเรือปิดกั้นลำน้ำทางตอนใต้ เพื่อไม่ให้ฝ่ายไทยติดต่อกับหัวเมืองทางใต้และต่างประเทศ