สมเด็จพระมหาจักรพรรดิ มีพระนามเดิมว่า พระเทียรราชา สันนิษฐานว่าเป็นพระราชโอรสในสมเด็จพระรามาธิบดีที่ 2 อันประสูติจากสนม และเป็นพระอนุชาต่างพระราชมารดากับสมเด็จพระไชยราชาธิราช[2]

ด้านชีวิตครอบครัว ได้อภิเษกสมรสกับพระสุริโยทัย และมีพระราชโอรสธิดา 5 พระองค์คือ พระราเมศวร สมเด็จพระมหินทราธิราช พระวิสุทธิกษัตรีย์ พระบรมดิลก และพระเทพกษัตรี นอกจากนี้ยังอาจจะมีพระสนมอีก เพราะปรากฏพระนาม พระศรีเสาวราช พระแก้วฟ้า เป็นพระราชโอรสและพระราชธิดาของพระองค์ด้วยในชั้นหลัง

ปี พ.ศ. 2089 หลังถวายพระเพลิงพระบรมศพสมเด็จพระไชยราชาธิราชแล้ว พระเทียรราชาทรงลี้ภัยออกผนวชอยู่วัดราชประดิษฐานตลอดรัชสมัยสมเด็จพระยอดฟ้าและขุนวรวงศาธิราช ครั้งนั้นขุนพิเรนทรเทพได้ร่วมกับขุนอินทรเทพ หมื่นราชเสน่หา (ในราชการ) และหลวงศรียศ ปรึกษากันว่าแผ่นดินเป็นทุรยศ ควรจับขุนวรวงศาธิราชไปประหารชีวิตเสีย แล้วให้พระเทียรราชาซึ่งทรงผนวชอยู่เป็นพระเจ้าแผ่นดินแทน จึงพากันไปเข้าเฝ้าพระเทียรราชา กราบทูลแผนการให้ทรงทราบ ก็ทรงเห็นด้วย ฝ่ายขุนอินทรเทพ หมื่นราชเสน่หา และหลวงศรียศ เห็นว่าควรเสี่ยงเทียนว่าพระเทียรราชามีพระบารมีมากกว่าขุนวรวงศาธิราชหรือไม่ ขุนพิเรนทรเทพไม่เห็นชอบ แต่พระเทียรราชาทรงเห็นด้วย ค่ำวันนั้นทั้งหมดจึงไปยังพระอุโบสถวัดป่าแก้วเพื่อทำพิธีเสี่ยงทาย[3] เมื่อจุดเทียนแล้วปรากฏว่าเทียนของขุนวรวงศาธิราชยาวกว่า ขุนพิเรนทรเทพจึงโกรธว่าห้ามแล้ว ยังขืนทำอีก แล้วคายชานหมากทิ้ง บังเอิญไปถูกเทียนขุนวรวงศาธิราชดับลง ทั้ง 5 คนจึงยินดีอย่างยิ่ง[4] ขณะนั้นมีพระภิกษุลึกลับเข้ามาในอุโบสถ ให้พรว่าที่ปรารถนานั้นจะสำเร็จแน่ ออกจากอุโบสถก็หายตัวไป[5]

เมื่อขุนวรวงศาธิราชเสด็จฯ ทางชลมารคไปทรงคล้องช้างเผือก ขุนพิเรนทรเทพกับพวกได้จัดกองเรือออกสกัด เข้าจับขุนวรวงศาธิราช นางพระยาแม่อยู่หัวศรีสุดาจันทร์ และพระราชโอรส ฆ่าเสียทั้งหมด เอาศพไปเสียบประจานไว้ ณ วัดแร้ง เว้นชีวิตไว้แต่พระศรีสิน[5] แล้วเข้ายึดพระราชวัง ให้ส่งเรือพระที่นั่งชัยสุพรรณหงส์ไปรับพระเทียรราชาซึ่งลาสิกขาบทแล้วมาราชาภิเษกเป็นสมเด็จพระมหาจักรพรรดิราชาธิราชเจ้า ครองกรุงศรีอยุธยาแทน[1]