ในปีพ.ศ. 2320 เจ้าหญิงมารีอาได้ขึ้นครองราชสมบัติเป็นสมเด็จพระราชินีนาถพระองค์แรกแห่งโปรตุเกสและแอลการ์ฟ และเป็นพระมหากษัตริย์ลำดับที่ 26 พระสวามีของพระนางได้เป็นพระประมุขร่วม พระนามว่า พระเจ้าเปโดรที่ 3 แห่งโปรตุเกส แม้ว่าพระสวามีจะดำรงเป็นผู้ปกครองร่วมแต่แท้จริงแล้วอำนาจทั้หมดกลับตกอยู่ในพระหัตถ์ของพระนางมารีอา พระนางทรงเป็นนักปกครองที่ดีและชาญฉลาดถ้าไม่เกิดพระอาการวิปลาสของพระนาง

บทบาทแรกในการเป็นสมเด็จพระราชินีนาถของพระนางคือ การปลดมาควิสแห่งพอมบาล ผู้เป็นที่นิยมออกจากตำแหน่งนายกรัฐมนตรีและทรงประกาศไม่ให้เขาเข้าใกล้พระองค์เป็นระยะ 20 ไมล์ มาควิสแห่งพอมบาลเป็นผู้มีส่วนเกี่ยวข้องในเหตุการณ์ทาวอรา ซึ่งเป็นเหตุการณ์ลอบปลงพระชนม์พระเจ้าโจเซฟในรัชกาลก่อน และผลลัพธ์คือคนในตระกูลทาวอราถูกสั่งประหารชีวิต ซึ่งคนในตระกูลนี้เป็นปรปักษ์กับมาควิสแห่งพอมบาล จนทำให้มาควิสแห่งพอมบาลมีอำนาจสูงสุดในการปกครองประเทศ จนเรียกได้ว่า ยุคภูมิธรรมของพอมบาล และเป็นผู้ต่อต้านคณะเยซูอิต ซึ่งพระนางมารีอาไม่ทรงโปรดพอมบาลพระนางจึงสั่งปลดเขา ในช่วงนี้ประเทศโปรตุเกสได้เข้าเป็นสมาชิกในสันนิบาตแห่งความเป็นกลางทางกองทัพ (เดือนกรกฎาคม พ.ศ. 2325)

พระนางมารีอาทรงทรมานจากการที่ทรงเคร่งครัดในพระศาสนามากเกินไปและทรงเป็นโรคซึมเศร้า ซึ่งเป็นพระอาการแบบเฉียบพลันทำให้พระนางไม่สามารถมีส่วนร่วมทางการเมืองการปกครองได้ พระนางเป็นพระโรคเดียวกับพระเจ้าจอร์จที่ 3 แห่งสหราชอาณาจักรซึ่งทรงพระประชวรด้วยโรคพอร์ฟีเรีย

พะอาการวิปลาสของพระนางเริ่มปรากฏเด่นชัดขึ้นในปีพ.ศ. 2329 เมื่อพระนางมารีอาทรงถูกกุมพระองค์กลับมายังพระตำหนักด้วยพระอาการคลุ้มคลั่ง สภาพจิตใจของพระนางเลวร้ายยิ่งขึ้น และในปีเดียวกันพระสวามีของพระนางเสด็จสวรรคตในเดือนพฤษภาคม สภาพจิตใจของพระนางเหมือนแหลกสลายทรงออกประกาศห้ามให้มีความบันเทิง และการฉลองรัฐพิธีต่างๆให้เป็นไปตามพิธีกรรมทางศาสนาทั้งสิ้น สภาพจิตใจของพระนางสูญเสียมากขึ้นเมื่อพระราชโอรสพระองค์โตสิ้นพระชนม์ขณะมีพระชนมายุ 27 พรรษาด้วยไข้ทรพิษ และหลังจากการสารภาพบาปของพระนางในปีพ.ศ. 2334 ก็มีผลให้พระอาการเลวร้ายยิ่งขึ้น ในเดือนกุมภาพันธ์ พ.ศ. 2335 พระนางทรงได้รับการรักษาจากฟรานซิส วิลลิส นักฟิสิกส์ชาวอังกฤษ ซึ่งเป็นผู้ที่ทำการรักษาพระเจ้าจอร์จที่ 3 แห่งสหราชอาณาจักร วิลลิสประสงค์ให้พระนางเสด็จไปรับการรักษาที่ประเทศอังกฤษแต่ทางราชสำนักได้ปฏิเสธแผนการนี้ เจ้าชายฌูเอา พระราชโอรสพระองค์สุดท้องได้ใช้พระราชอำนาจปกครองประเทศภายใต้พระนามของพระราชมารดา และทรงได้ดำรงเป็นผู้สำเร็จราชการแผ่นดินแทนพระองค์ในปีพ.ศ. 2342 เมื่อพระราชวังเรียล บาร์ราคา เดอ อาจูดาได้ถูกเพลิงเผาผลาญจนสิ้นในปีพ.ศ. 2337 พระราชวงศ์ได้ย้ายไปประทับที่พระราชวังเควลูซ ซึ่งเป็นที่ซึ่งพระนางมารีอาทรงถูกบังคับให้อยู่บนพระแท่นบรรทมโดยทรงถูกผูกติดกับพระแท่นตลอดทั้งวันโดยไม่ให้เสด็จออกจากห้อง แขกผู้มาเยือนราชสำนักโปรตุเกสต่างได้ยินเสียงกรีดร้องอย่างทรมานของพระนางมารีอาซึ่งจะมีเสียงสะท้อนกลับทั่วทั้งพระราชวัง