กลไกการออกฤทธิ์

อะมิกาซินออกฤทธิ์จับกับหน่วยย่อย 16 เอสของหน่วยย่อย 30 เอสของไรโบโซมในเซลล์โพรคาริโอตแบบไม่ผันกลับ และยับยั้งการสังเคราะห์โปรตีนโดยการเปลี่ยนแปลงรูปร่างของไรโบโซม ทำให้ไม่สามารถอ่านรหัสพันธุกรรมของเอ็มอาร์เอ็นเอได้อย่างถูกต้องได้[9][25] It also interferes with the region that interacts with the wobble base of the tRNA anticodon.[26] โดยประสิทธิภาพของอะมิกาซินนั้นขึ้นอยู่กับความเข้มข้น (concentration-dependent antibiotic) cและทำงานได้ดีในสภาพที่เป็นด่าง[1]

โดยปกติแล้ว การรักษาโรคที่เกิดจากเชื้อแบคทีเรียที่ไวต่ออะมิกาซินด้วยยานี้จะตอบสนองต่อการรักษาภายใน 24–48 ชั่วโมง[9]

การดื้อยา

อะมิกาซินไม่สามารถถูกทำลายได้ด้วยเอนไซม์ที่ทำหน้าที่ยับยั้งการออกฤทธิ์ของยาปฏิชีวนะ (antibiotic-inactivating enzyme) ได้เกือบทุกชนิด ซึ่งเป็นกลไกที่ทำให้แบคทีเรียเกิดการดื้อต่อยาปฏิชีวนะ ยกเว้นเอนไซม์อะมิโนอะซีติลทรานส์เฟอเรส (aminoacetyltransferase) และนิวคลีโอไทด์ทรานส์เฟอเรส (nucleotidyltransferase)[27] ทั้งนี้ เป็นผลมาจากการที่อะมิกาซินมี L-hydroxyaminobuteroyl amide (L-HABA) moiety ที่จับอยู่กับอะตอมไนโตรเจนในตำแหน่งที่ 1 (N-1) ซึ่งตำแหน่งนี้ในกานามัยซินจะเป็นแค่อะตอมไฮโดรเจนธรรมดา ซึ่งส่วนของโมเลกุลส่วนนี้จะช่วยขัดขวางการเข้าทำปฏิกิริยาและลดความสามารถในการเข้าจับของเอนไซม์จากแบคทีเรียที่ทำหน้าที่ทำลายยากลุ่มอะมิโนไกลโคไซด์[27][28][29] ทั้งนี้ อะมิกาซินนั้นมีตำแหน่งในโมเลกุลเพียงตำแหน่งเดียวเท่านั้นที่เอนไซม์จากแบคทีเรียสามารถเข้าทำปฏิกิริยาเพื่อหมดฤทธิ์ได้ ขณะที่เจนตามัยซินและโทบรามัยซินนั้นมีมากถึง 6 ตำแหน่ง[11] ทั้งนี้ เชื้อแบคทีเรียที่ดื้อต่อสเตรปโตมัยซินและคาพรีโอไมซินนั้นจะยังคงมีความไวต่ออะมิกาซินอยู่ ส่วนเชื้อแบคทีเรียที่ดื้อต่อกานามัยซินจะมีบางส่วนที่ยังคงตอบสนองต่ออะมิกาซิน ในทางตรงกันข้าม หากเชื้อใดที่ดื้อต่ออะมิกาซินนั้นมักจะดื้อต่อกานามัยซินและคาพรีโอไมซินด้วยเช่นกัน[30]

การดื้อต่อยาอะมิกาซินและกานามัยซินของไมโคแบคทีเรียซึ่งเป็นเสื้อสาเหตุในวัณโรคนั้น เป็นผลมาจากการกลายพันธุ์ของยีน rrs ซึ่งอยู่บนหน่วยย่อย 16 เอสของไรโบโซม การกลายพันธุ์นี้จะทำให้อะมิกาซินและกานามัยซินมีลดความจำเพาะต่อการจับกับไรโบโซมของแบคทีเรียลดน้อยลง[31] มีเอนไซม์ aminoglycoside acetyltransferase (AAC) และ aminoglycoside adenylyltransferase (AAD) หลากหลายชนิดที่ทำให้เชื้อแบคทีเรียดื้อต่อยาเหล่านี้ อาทิ การดื้อต่อยาของเชื้อ Pseudomonas aeruginosa มีสาเหตุมาจากการสร้างเอนไซม์ AAC (6') -IV ซึ่งส่งผลให้เชื้อแบคทีเรียชนิดนี้ดื้อต่อกานามัยซิน, เจนตามัยซิน, และโทบรามัยซิน, กรณีการดื้อยาในเชื้อ Staphylococcus aureus และ S. epidermidis มาสาเหตุมาจากการสร้างเอนไซม์ AAD (4',4) ส่งผลให้เชื้อแบคทีเรียชนิดนี้ดื้อต่อกานามัยซิน, โทบรามัยซิน, และอาปรามัยซิน[28] และในบางครั้ง S. aureus ก็สมารถทำให้อะมิกาซินหมดฤทธิ์ได้ด้วยการเกิดปฏิกิริยาฟอสโฟรีเลชัน[13]

เภสัชจลนศาสตร์

อะมิกาซินไม่สามารถดูดซึมได้จากทางเดินอาหาร ดังนั้นการบริหารยาจึงจำเป็นต้องใช้วิธีการฉีด โดยหลังการบริหารยาโดยการฉีดเข้ากล้ามเนื้อ ระดับความเข้มข้นของยาในกระแสเลือดจะขึ้นถึงระดับสูงสุดใน 0.5–2 ชั่วโมง โดยร้อยละ 11 ของตัวยาทั้งหมดจะเข้าจับกับโปรตีนในกระแสเลือด ส่วนยาที่เหลือจะกระจายไปยังหัวใจ, ถุงน้ำดี, ปอด, และกระดูก รวมไปถึงในน้ำดี, เสมหะ, ของเหลวระหว่างเซลล์, ของเหลวในช่องเยื่อหุ้มปอด, และน้ำไขข้อ ส่วนในน้ำหล่อสมองไขสันหลังพบว่ามีความเข้มข้นของยานี้น้อยมาก (แต่ในกรณีการฉีดเข้าโพรงสมองจะมีความเข้มข้นสูง)[2] ในทารก พบว่าความเข้มข้นของอะมิกาซินในน้ำหล่อสมองไขสันหลังจะมีค่าประมาณร้อยละ 10–20 ของความเข้มข้นในกระแสเลือด ในแต่กรณีที่มีภาวะเยื่อหุ้มสมองอักเสบร่วมด้วย ความเข้มข้นของยานี้ในน้ำหล่อสมองไขสันหลังอาจสูงถึงร้อยละ 50 ของความเข้มข้นในกระแสเลือด,[9] ทั้งนี้ อะมิกาซินนั้นแพร่ผ่านตัวกรองกั้นระหว่างเลือดและสมอง (blood-brain barrier) และผ่านเข้าสู่เนื้อเยื่อของดวงตาได้น้อยมาก[1]

ส่วนการขับยาออกจากร่างกายนั้น พบว่าอะมิกาซินมีค่าครึ่งชีวิตประมาณ 2 ชั่วโมงในคนปกติ และประมาณ 50 ชั่วโมงในผู้ที่เป็นโรคไตเรื้อรังระยะสุดท้าย[11] โดยร้อยละ 95 ของยานี้ที่ให้ในรูปแบบการฉีดเข้าหลอดเลือดดำและการฉีดเข้ากล้ามเนื้อจะถูกขับออกในรูปที่ไม่เปลี่ยนแปลงผ่านการกรองของไต แล้วออกมากับปัสสาวะภายใน 24 ชั่วโมง[2][11] ปัจจัยที่ทำให้อะมิกาซินถูกขับออกมาทางปัสสาวะ ได้แก่ การมีมวลโมเลกุลขนาดเล็ก, ละลายน้ำได้ดี, และอยู่ในสถานะที่ไม่ถูกเปลี่ยนรูป.[20]