เชอร์ล็อก โฮมส์ ตอนแรกที่ลงตีพิมพ์ใน Beeton's Christmas Annual คือ ตอน แรงพยาบาท (A Study in Scarlet) โดยบทแรกเล่าถึงการพบกันครั้งแรกระหว่างโฮมส์กับวอตสัน ทั้งสองมาเช่าห้องพักร่วมกันที่บ้านเลขที่ 221 บี ถนนเบเกอร์ ในเดือนกรกฎาคม ค.ศ. 1881 แต่เนื้อเรื่องใน แรงพยาบาท เกิดขึ้นในปี ค.ศ. 1884[3]

เวลานั้นโฮมส์เป็นนักสืบอยู่แล้ว ส่วนหมอวอตสันเพียงต้องการพักผ่อนหลังจากเกษียนตัวเองจากสงครามอัฟกานิสถาน ในช่วงแรกหมอวอตสันรู้สึกว่าโฮมส์ช่างเป็นคนแปลกประหลาด แต่ต่อมาเมื่อคุ้นเคยขึ้น วอตสันจึงเข้าใจและมองเห็นความสำคัญของสิ่งที่โฮมส์ทำ นับแต่นั้นหมอวอตสันได้ร่วมในการสืบสวนคดีของโฮมส์หลายต่อหลายครั้ง และเขียนเป็นบันทึกเก็บไว้อ่าน เนื้อเรื่อง เชอร์ล็อก โฮมส์ ที่โคนัน ดอยล์ ประพันธ์นั้น สมมติขึ้นว่าเป็นการเล่าเรื่องจากสมุดบันทึกของหมอวอตสัน ซึ่งเขาส่งให้หนังสือพิมพ์ตีพิมพ์บ้างบางตอน เพราะต้องการเผยแพร่กิตติคุณความสามารถของโฮมส์ให้โลกรู้

ในเดือนกันยายน ค.ศ. 1888 ระหว่างการสืบสวนคดี จัตวาลักษณ์ (The Sign of Four) หมอวอตสันได้รู้จักกับแมรี มอร์สตัน ซึ่งเป็นเจ้าทุกข์ หลังเสร็จสิ้นคดี ทั้งสองได้แต่งงานกัน และหมอวอตสันย้ายออกจากห้องเช่า 221 บี ไปชั่วระยะเวลาหนึ่ง ต่อมา เมื่อภรรยาเสียชีวิต หมอวอตสันจึงได้ย้ายกลับมาอยู่กับโฮมส์อีกครั้ง[3]

โฮมส์และหมอวอตสันได้ร่วมสืบคดีด้วยกันเป็นเพื่อนคู่หู รวมคดีที่โฮมส์สะสางทั้งสิ้นมากกว่าหนึ่งพันคดี[4] บางปีโฮมส์มีคดีมากมายจนทำไม่ทัน บางปีก็ว่างจนโฮมส์ต้องหันไปพึ่งโคเคน ช่วงปีที่โฮมส์มีงานยุ่งที่สุดคือ ปี ค.ศ. 1894-1901 โฮมส์มีโอกาสได้ถวายการรับใช้สมเด็จพระราชินีนาถวิกตอเรียแห่งสหราชอาณาจักร เมื่อปี ค.ศ. 1895 เหตุการณ์นี้ปรากฏในตอน แผนผังเรือดำน้ำ (The Bruce-Partington Plan) ต่อมาในปี ค.ศ. 1902 โฮมส์มีโอกาสได้รับยศอัศวินแต่เขาปฏิเสธ[4]

อย่างไรก็ตาม หมอวอตสันก็ยังคงเป็นเพื่อนผู้ซื่อสัตย์และอยู่ร่วมในคดีสุดท้ายของโฮมส์ในปี ค.ศ. 1914 ดังปรากฏในบันทึกตอน ลาโรง (His Last Bow) หลังจากคดีนี้แล้วก็ไม่มีบันทึกของหมอวอตสันปรากฏให้เห็นอีก จึงไม่มีใครรู้เลยว่า ชีวิตของคนทั้งสองหลังจากนี้ได้ดำเนินไปเช่นไร