เมื่อแต่งงานแล้ว เขาได้ทิ้งภรรยาไว้เบื้องหลัง แล้วเขาก็ขึ้นม้าไปกับนายพรานล่าช้างสองคน ไปพบทะเลสาบงามิ (Ngami) ในปี พ.ศ. 2392 ความสำเร็จนี้ทำให้เขาได้รางวัล 25 กินี จากราชสมาคมภูมิศาสตร์ จึงทำให้เขามีกำลังใจมากขึ้น จนย้ายครอบครัวออกจากโคโลเบ็งทันที เขาได้เดินทางข้ามทะเลทรายโดยมีพวกแอฟริกาให้ความช่วยเหลือ ในตอนนั้นแมรีกำลังท้องแก่ เขาได้ไปถึงทะเลสาบงามิอีกครั้งหนึ่ง แต่ทุกคนในคณะเป็นโรคมาลาเรียกันหมด จึงต้องกลับโคโลเบ็งและแมรีก็ได้คลอดบุตรที่นี่ แต่บุตรได้เสียชีวิตในขณะคลอด ส่วนแมรีก็เป็นอัมพาตที่หน้าอยู่พักหนึ่ง

อีก 1 ปีต่อมา ลิฟวิงสโตนออกเดินทางอีกโดยมุ่งหน้าไปทางเหนือ ผู้ที่เดินทางร่วมไปด้วยได้แก่วิลเลียม ออสเวลล์ ซึ่งช่วยเหลือเขาในด้านการเงิน หลังจากที่เขาเดินทางได้ 500 ไมล์ ซึ่งกินเวลา 3 เดือน เขาก็มาถึงแม่น้ำโชบี เขาก็ได้รับการต้อนรับจากเชบิตูอัน หัวหน้าเผ่ามาโคโลโล จากนั้นพวกเขาก็ไปยังฝั่งแม่น้ำแซมบิซีตอนเหนือ เมื่อไปถึงลิฟวิงสโตนต้องการจะอยู่ที่นี่แต่ออสเวลล์คัดค้านไว้ ตอนที่กลับมาโคโลเบ็งอีกครั้งหนึ่งนั้น แมรีก็ได้คลอดบุตรในเกวียนระหว่างเดินทางนั้นเอง

เพื่อความสะดวกในการเดินทาง เขาจึงพาครอบครัวไปเคปทาวน์เพื่อกลับอังกฤษ ในครั้งนี้ได้รับความช่วยเหลือจากออสเวลล์อย่างมากที่เคปทาวน์ ทั้งนี้เขาได้ศึกษาวิชาดาราศาสตร์กับเซอร์ โทมัส แมคเคลีย ซึ่งเป็นนักดาราศาสตร์หลวงของอังกฤษ ทำให้ได้รับความรู้ทางดาราศาสตร์มากขึ้น

ในปี พ.ศ. 2395 ลิฟวิงสโตนได้ออกเดินทางไปสำรวจต่อไปจนถึงลูอันดา (Luanda) แล้วพักอยู่ที่บ้านกงสุลอังกฤษ ท่านกงสุลนี้เสนอจะช่วยให้เขาเดินทางกลับอังกฤษ แต่เขาปฏิเสธ และเดินทางต่อไปในเดือนกันยายน พ.ศ. 2397 การเดินทางช่วงนี้กินเวลาเกือบ 2 ปี คิดระยะทางได้กว่า 3,000 ไมล์ และนับว่าได้ข้ามทวีปจากตะวันตกสู่ทางตะวันออก ในครั้งนี้ทำให้เขาได้รับชื่อเสียงว่าเป็นบุคคลแรกที่ได้เห็นน้ำตกวิกตอเรีย เพื่อเป็นเกียรติแก่สมเด็จพระราชินีนาถวิกตอเรีย เดิมน้ำตกแห่งนี้มีชื่อตามภาษาท้องถิ่นว่า โมซิโออาตุนยา ซึ่งแปลว่าควันที่มีเสียงดัง ตอนที่เขาพบน้ำตกวิกตอเรียราวปี พ.ศ. 2398 และเขาต้องเดินทางต่อไปในภูมิประเทศที่ทุรกันดาร เขาต้องมีชิวิตอยู่ด้วยรากไม้และน้ำผึ้ง จนกระทั่งถึงเตเต (Tete) ด้วยอาการที่ค่อนข้างสะบักสบอม ตอนนี้เขาก็ยังได้รับความช่วยเหลือจากโปรตุเกส จนกระทั่งถึงวันที่ 22 พฤษภาคม พ.ศ. 2399 เขาก็มาถึงควิลิมัน (Quilimane)

เมื่อลิฟวิงสโตนได้กลับอังกฤษ ในปี พ.ศ. 2399 เขาก็ได้หลายเป็นวีรบุรุษของอังกฤษ เพราะการสำรวจของเขาได้คลี่คลายความลับของแม่น้ำแซมบิซี และหนังสือของเขาชื่อ Missionary Travels and Researches in South Africa ก็กลายเป็นหนังสือขายดี ในหนังสือเล่มนี้เขาได้กล่าวถึงชาวแอฟริกันและขนบธรรมเนียมประเพณีที่เกี่ยวกับมนุษยธรรม ตอนที่เขาได้บรรยายถึงสัตว์และพืชในทวีปแอฟริกาได้รับการยกย่องจากกลุ่มนักวิทยาศาสตร์ เขาได้รับปริญญากิตติมศักดิ์หลายปริญญา และมีการเรียกร้องให้ไปกล่าวสุนทรพจน์หลายครั้งรวมทั้งสภาสูง(Senate House) ของอังกฤษด้วย

เมื่อลิฟวิงสโตนกลับมายังแอฟริกาในปี พ.ศ. 2401 เขาได้เป็นนักวิทยาศาสตร์ หัวหน้านักสอนศาสนาและกงสุล รัฐบาลอังกฤษได้อุดหนุนเงิน 5000 ปอนด์ ในการสำรวจแม่น้ำแซมบิซี เพื่อดูว่ามีช่องทางเกี่ยวกับการค้ามากเพียงใด การเดินทางครั้งที่ 2 นี้ประสบความสำเร็จน้อยกว่าครั้งแรกมาก เรือกลไฟชื่อ มา-โรเบิร์ต ซึ่งได้รับการออกแบบเป็นพิเศษที่แยกออกได้เป็นส่วน ๆ เพื่อแบกหามเข้าป่าลึกแต่ก็พบว่าไม่มีประสิทธิภาพเพียงพอ แต่สิ่งที่นับว่าอันตรายมากที่สุดคือ การพบแก่งคาบอรา บาสซาบนแม่น้ำแซมบิซีนั่นเอง แก่งเหล่านี้ลิฟวิงสโตนไม่เคยเห็นเลยในการสำรวจเป็นครั้งแรก และแก่งนี้แสดงให้เห็นว่าจะเป็นอุปสรรคในการใช้เรือไปสู่น้ำตกวิกตอเรีย

ก่อนที่ลิฟวิงสโตนจะกลับอังกฤษเป็นครั้งที่สอง ในปี พ.ศ. 2405 โดยไม่เต็มใจมากนัก เขาได้เดินทางไปรอบทะเลสาบนยาสา(ทะเลสาบมาลาวี) เมื่อเสร็จแล้วเขาก็ได้ไปโมซัมบิกโดยเรือที่ชื่อว่า เลดี นยาสา และรีรออยู่พักหนึ่ง โดยเกรงว่าพวกพ่อค้าทาสจะนำเรือลำนี้ไปใช้ ซึ่งเหมาะแก่การวิ่งในแม่น้ำ แต่อย่างไรก็ดี เขาก็ได้ใช้เรือลำนี้ไปบอมเบย์ และจากบอมเบย์ไปอังกฤษ จนถึงอังกฤษเมื่อพ.ศ. 2407 และพอถึงอังกฤษเขาได้เขียนหนังสือชื่อ Narrative of an Expedition to the Zambezi and its tributaries