ลิฟวิงสโตนได้เตรียมตัวกับการเดินทางที่ยาวไกลที่สุดโดยเดินทางออกจากอินเดียแล้วก็กลับมายังแซนซิบาร์มาขึ้นฝั่งที่ใกล้ ๆ ปากแม่น้ำโรวุมบา ไปที่ทะเลสาบมาลาวีเพื่อหาเรือข้ามทะเลสาบแต่หาไม่ได้จึงต้องใช้วิธีเดินอ้อมทะเลสาบไปทางใต้ ตรงเส้นทางที่เขาได้สำรวจมาเมื่อ 6 ปีก่อน แล้ววกขึ้นไปทางเหนือ แต่ในตอนนั้นได้ระลึกถึงแมรีภรรยาของเขาขึ้นมา ซึ่งถูกฝังอยู่ที่ชูปังกา ใกล้ ๆ แม่น้ำแซมบิซี ต่อมาเมื่อเข้าไปถึงทะเลสาบแทงแกนยิกา ลูกหาบที่เหลืออยู่หนีไปพร้อมกับลักเอากล่องยาควินินและเครื่องมือแพทย์อื่น ๆ ที่เขาได้ใช้รักษาชาวบ้านตามที่ต่างๆที่เขาผ่านไป เมื่อขาดควินิน ตัวเขาเองต้องทรมานด้วยโรคมาลาเรีย นอกจากนี้เขายังได้เห็นการต่อสู้ที่โหดร้ายระหว่างพ่อค้าชาวอาหรับกับชาวบ้านเพื่อจับคนเป็นทาส และเขาก็ยังสามารถบันทึกเกี่ยวกับพืชและภูมิศาสตร์แถวนั้นได้ ทั้ง ๆ ที่เป็นศัตรูของชาวอาหรับ แต่เขาก็ยังได้รับความช่วยเหลือจากชาวอาหรับบ้างในการจัดหาที่พักและอาหารเพื่อไปให้ถึงเมืองของหัวหน้าเผ่าคาเซมเบ ราวหนึ่งเดือนเขาก็เดินทางต่อไปและไปพบพ่อค้าทาสคนหนึ่งคือทิปปู ทิป ซึ่งมีชื่อจริงว่าฮาเม็ด บิน มูฮัมเม็ด ในเดือนกรกฎาคม พ.ศ. 2361 เขาได้พบทะเลสาบบังวิอูลูตรงที่ประเทศแซมเบียในปัจจุบัน และเขาคิดว่าทะเลสาบแห่งนี้เป็นต้นกำเนิดแม่น้ำไนล์ซึ่งอันที่จริงเขายังอยู่ห่างไกลจากความเป็นจริง แล้วเขาก็ได้เดินทางต่อไปยังเมืองอูจิจิ