ครอบครัวซิมป์สันส์ เป็นครอบครัวทั่วไปในเรื่องแต่ง เป็นครอบครัวอเมริกันชนชั้นกลาง อยู่ที่เมืองสปริงฟิลด์[51] โฮเมอร์ผู้เป็นพ่อ ทำงานเป็นผู้ตรวจความปลอดภัยที่โรงไฟฟ้าพลังปรมาณู ผู้ไม่ค่อยเอาใจใส่ในการทำงาน แต่เป็นคนตลก เขาแต่งงานกับ มาร์จ ซิมป์สัน แม่บ้านแบบแม่บ้านชาวอเมริกันทั่วไป มีลูกสามคน คือ บาร์ต อายุ 10 ขวบ จอมเจ้าปัญหา ,ลิซา เด็กแก่แดด อายุ 8 ขวบ และเป็นนักกิจกรรม และแม็กกี ทารกน้อยที่ไม่ค่อยพูด ครอบครัวนี้ยังเลี้ยงหมาชื่อ ซานตาส์ ลิตเติล เฮลเปอร์ และแมวชื่อ สโนว์บอลที่ 2 สัตว์เลี้ยงทั้ง 2 ตัวมีบทบาทอยู่หลายตอนในซีรีส์นี้ และถึงแม้เวลาจะผ่านไปเนิ่นนานหลายปีไม่ว่าจะเป็น วันหยุดหรือวันเกิด แต่รูปลักษณ์ทางกายภาพของครอบครัวซิมป์สันก็ไม่แก่ตามไป เหมือนกับในช่วงปลายทศวรรษ 1980 (มีเพียงแอนิเมชันบางส่วนที่แตกต่างบ้างเล็กน้อยกับช่วงแรก)

ยังมีตัวละครแปลก ๆ อีกหลายตัวในเรื่องนี้ ไม่ว่าจะเป็น ผู้ร่วมงาน ครู เพื่อน ๆ ญาติ ผู้คนในเมือง ดาราท้องถิ่น ผู้สร้างต้องการจะให้มีตัวละครหลายตัว เป็นตัวโจ๊ก หรือเติมเต็มหน้าที่ของเมือง จำนวนตัวละครก็เพิ่มขึ้นมาเรื่อย ๆ ในแต่ละตอน โดยแมตต์ โกรนิง ได้แนวความคิดของตัวละครเสริมมาจากรายการตลกทางช่อง เอสซีทีวี[15]