สาเหตุของเลือดออกใต้เยื่อหุ้มสมองชั้นกลางที่เกิดขึ้นเอง (spontaneous) 85% เกิดจากการแตกของหลอดเลือดสมองโป่งพอง ส่วนใหญ่จะเกิดขึ้นที่บริเวณของหลอดเลือดสมองที่เรียกว่าวงกลมของวิลลิสและแขนงที่เกี่ยวข้อง แม้การมีเลือดออกใต้เยื่อหุ้มสมองชั้นกลางส่วนใหญ่จะเป็นจากการมีเลือดออกจากหลอดเลือดโป่งพองขนาดเล็ก แต่หลอดเลือดโป่งพองขนาดใหญ่ซึ่งพบน้อยกว่าจะมีโอกาสแตกได้มากกว่า[1]

ผู้ป่วยเลือดออกใต้เยื่อหุ้มสมองชั้นกลางที่เกิดขึ้นเองประมาณ 15-20% ตรวจไม่พบหลอดเลือดโป่งพองในการฉีดสีหลอดเลือดครั้งแรก[17] ในจำนวนนี้ประมาณครึ่งหนึ่งเกิดจากการมีเลือดออกบริเวณรอบ ๆ สมองส่วนกลางโดยไม่มีหลอดเลือดโป่งพอง (non-aneurysmal perimesencephalic hemorrhage) ซึ่งเลือดจะออกอยู่เพียงบริเวณช่องใต้เยื่อหุ้มสมองชั้นกลางบริเวณสมองส่วนกลางเท่านั้น ซึ่งสาเหตุของการมีเลือดออกในผู้ป่วยกลุ่มนี้ยังไม่ชัดเจน[1] ผู้ป่วยส่วนที่เหลือมักมีเลือดออกจากความผิดปกติอื่นของหลอดเลือด (เช่น รูปผิดปกติของหลอดเลือดแดงและดำ) ความผิดปกติของหลอดเลือดในไขสันหลัง และการมีเลือดออกจากเนื้องอกต่าง ๆ [1] สาเหตุอื่น ๆ เช่น การใช้โคเคน ความผิดปกติที่เม็ดเลือดแดงเป็นรูปเคียว (sickle cell disorder) การใช้ยายับยั้งการแข็งตัวของเลือด ความผิดปกติของการแข็งตัวของเลือด และการตกเลือดในสมองที่ต่อมใต้สมอง (pituitary apoplexy) [6][17]

ผู้ป่วยประสบอุบัติเหตุบาดเจ็บที่สมอง 60% จะมีเลือดออกใต้เยื่อหุ้มสมองชั้นกลางตรวจพบได้จาก CT scan[18] เลือดออกใต้เยื่อหุ้มสมองชั้นกลางจากการบาดเจ็บ (traumatic SAH) นี้ส่วนใหญ่เกิดขึ้นที่บริเวณใกล้กับตำแหน่งที่เกิดกะโหลกศีรษะร้าวหรือสมองช้ำ[17] ส่วนใหญ่พบร่วมกับการบาดเจ็บแบบอื่น ๆ ของสมองและมักมีพยากรณ์โรคที่ไม่ดี แต่ยังไม่แน่ชัดนักว่าพยากรณ์โรคที่ไม่ดีนั้นเป็นผลจากการมีเลือดออกใต้เยื่อหุ้มสมองชั้นกลางโดยตรงหรือเป็นจากการบาดเจ็บอื่นที่มีการแสดงออกเป็นเลือดออกใต้เยื่อหุ้มสมองชั้นกลางกันแน่[18]