อาการในระยะแรกของผู้ป่วยได้แก่ ปวดศีรษะ ปวดกล้ามเนื้อ มีไข้ อ่อนเพลีย[22][23] โดยอาจเป็นอาการคล้ายคลึงกับที่พบในผู้ป่วยติดเชื้อไข้หวัดใหญ่[24] โรคที่มีอาการคล้ายคลึงกันได้แก่ อีสุกอีใส หัด และฝีดาษ แต่จะมีความแตกต่างตรงที่ผู้ป่วยโรคฝีดาษลิงมักมีต่อมน้ำเหลืองโตร่วมด้วย[22][23] โดยจะพบที่ต่อมน้ำเหลืองหลังหู ใต้ขากรรไกร คอ หรือขาหนีบ โดยจะพบก่อนที่จะมีผื่น[4] หลังมีไข้ได้ 2-3 วัน ผู้ป่วยจะมีผื่นที่มีลักษณะเฉพาะ มักขึ้นที่ใบหน้าก่อนบริเวณอื่นๆ ของร่างกาย เช่น ฝ่ามือ ฝ่าเท้า โดยมักพบที่ส่วนนอกของร่างกายมากกว่าตำแหน่งอื่น[22][23]

ผู้ป่วยประมาณสามในสี่จะมีรอยโรคที่ฝ่ามือฝ่าเท้า สองในสามจะมีในปาก หนึ่งในสามจะมีที่อวัยวะเพศ และหนึ่งในห้าจะมีที่ตา[22] รอยโรคในระยะแรกเริ่มจะเป็นผื่นจุดแบน (macule) จากนั้นจึงเปลี่ยนเป็นตุ่มนูน (papule) เป็นตุ่มน้ำใส (vesicle) เป็นตุ่มหนอง (pustule) ตามลำดับ ก่อนที่จะกลายเป็นสะเก็ดและหลุดลอกออกไปในที่สุด[1][23] ผู้ป่วยอาจมีรอยโรคได้ตั้งแต่มีเล็กน้อย 2-3 จุด ไปจนถึงมีมากหลายพันจุด ซึ่งหากมีมากๆ บางครั้งรอยโรคหลายๆ อันอาจรวมกันเป็นรอยโรคขนาดใหญ่ได้[22]

ผื่นในตำแหน่งต่างๆ ของร่างกายจะมีการเปลี่ยนแปลงไปตามระยะที่ตรงกัน[8] และมีลักษณะเหมือนผื่นที่พบในโรคฝีดาษ[25] ระยะที่มีผื่นมักเป็นอยู่ประมาณ 10 วัน[24] โดยผู้ป่วยอาจยังคงรู้สึกไม่สบายตัวอยู่ 2-4 สัปดาห์[1] หลังจากหายแล้วบริเวณที่เคยเป็นผื่นจะมีรอยจางอยู่ระยะหนึ่ง ก่อนที่จะกลายเป็นแผลเป็นสีเข้ม[8]