การป้องกันโรคไข้เด็งกีต้องอาศัยการควบคุมการแพร่พันธุ์ยุงลายและป้องกันไม่ให้ยุงลายกัด[21][33] องค์การอนามัยโลกได้แนะนำโครงการควบคุมพาหะแบบบูรณาการเอาไว้ โดยมีองค์ประกอบ 5 อย่าง ได้แก่ 1)  ต้องมีการสนับสนุนจากทุกภาคส่วนเพื่อให้ระบบบริการสุขภาพและชุมชนมีความเข้มแข็ง 2) มีความร่วมมือระหว่างองค์กรสุขภาพและภาคส่วนอื่น ๆ 3) ส่งเสริมให้มีการควบคุมโรคอย่างบูรณาการโดยใช้ทรัพยากรที่มีให้เกิดประโยชน์สูงสุด 4) มีการตัดสินใจโดยอิงหลักฐานเพื่อให้มีการออกมาตรการที่เหมาะสม และ 5) มีการเตรียมพร้อมรับสถานการณ์การระบาดในแต่ละที่อยู่เสมอ[21]

วิธีการในการควบคุมการแพร่ระบาดของยุงลายคือการกำจัดแหล่งเพาะพันธุ์ยุงลาย[21] ทำโดยป้องกันไม่ให้มีน้ำขังในภาชนะ เช่น คว่ำขัน กะละมัง ที่อยู่นอกบ้าน ไม่ให้มีน้ำขัง ใส่สารฆ่าแมลงหรือสารควบคุมการเจริญเติบโตของยุงลาย เช่น ทรายอะเบต ในพื้นที่[21] อย่างไรก็ดีเชื่อกันว่าการพ่นยาฆ่าแมลงเป็นครั้ง ๆ ไปนั้นได้ผลไม่คุ้มค่า[9] เมื่อพิจารณาว่าการใส่สารฆ่าแมลงลงในพื้นที่นั้นมีผลเสียมากกว่าที่จะรับได้ และการให้สารควบคุมการเจริญเติบโตของยุงลายนั้นเป็นการยากที่จะทำได้ทั่วถึง การลดปริมาณแหล่งน้ำขังด้วยการควบคุมภาชนะนอกบ้านจึงเป็นวิธีที่เป็นที่นิยมและได้รับการยอมรับมากที่สุด[21] นอกจากนี้ยังอาจสามารถป้องกันไม่ให้ยุงลายกัดได้โดยใส่เสื้อผ้าที่มิดชิด นอนกางมุ้ง หรือใช้สารขับไล่แมลง เป็นต้น โดยสารที่ได้ผลดีที่สุด คือ DEET[23]

สำหรับในประเทศไทย ศูนย์ควบคุมโรคไข้เลือดออก กองควบคุมโรค สำนักอนามัย แนะนำแนวทางในการป้องกันโรคไข้เลือดออกโดยเน้นการกำจัดแหล่งเพาะพันธุ์ลูกน้ำยุงลาย และการป้องกันไม่ให้ยุงลายกัด[34] ซึ่งเป็นไปตามคำแนะนำขององค์การอนามัยโลก

วัคซีน

ตั้งแต่ พ.ศ. 2559 เป็นต้นมา มีการผลิตวัคซีนป้องกันไข้เด็งกีที่มีประสิทธิภาพบางส่วนออกจำหน่ายในประเทศฟิลิปปินส์ อินโดนีเซีย[4][35] และประเทศไทย[36] ราคาวัคซีนอยู่ที่ประมาณ 10,000 บาท ต่อคอร์ส 3 เข็ม[36]

วัคซีนนี้ผลิตโดยบริษัท Sanofi ภายใต้ชื่อการค้า Dengvaxia[37] ผลิตจากเชือไวรัสพันธุ์ผสมระหว่างไวรัสไข้เหลืองที่ถูกทำให้อ่อนกำลังลง และไวรัสไข้เลือดออกแต่ละซีโรทัยป์[38][39] งานวิจัยที่ศึกษาประสิทธิผลของวัคซีนสองชิ้นพบว่าวัคซีนนี้มีประสิทธิผลอยู่ที่ 60% และป้องกันการเกิดไข้เด็งกีที่มีอาการรุนแรงได้ 80-90%[40][41] ซึ่งผู้เกี่ยวข้องบางกลุ่มเห็นว่ายังไม่ใช่ผลที่น่าพอใจในการป้องกันโรค[42]

ยังมีความกังวลว่าการรับวัคซีนอาจเป็นปัจจัยเสี่ยงทำให้เกิดไข้เลือดออกชนิดรุนแรงผ่านการสร้างแอนติบอดีที่ต้านไวรัสเด็งกีแบบไม่สมบูรณ์ผ่านปฏิกิริยาการเสริมความแรงของเชื้อผ่านแอนติบอดี (antibody-dependent enhancement, ADE)[43] วัคซีนในอุดมคติจะต้องมีความปลอดภัย ได้ผลหลังจากฉีดเพียง 1-2 ครั้ง มีผลต่อทุกซีโรทัยป์ ไม่ทำให้เกิด ADE ขนส่งและเก็บรักษาได้ง่าย มีราคาเหมาะสม และมีความคุ้มค่า[43]