ครั้น พระเจ้ามังระ กษัตริย์องค์ที่ 3 แห่งราชวงศ์โก้นบอง ทราบข่าวว่ามีคนไทยตั้งตนเป็นใหญ่อีกครั้งจึงได้มีพระบรมราชโองการให้ แมงกี้มารหญ้า[5] เจ้าเมือง ทวาย ยกทัพมาปราบปราม กองทัพพม่ายกมาถึงอำเภอบางกุ้ง ซึ่งตั้งอยู่ทางทิศตะวันตกของกรุงธนบุรีมีกำลังตามพระราชพงศาวดาร 2,000 คน สมเด็จพระเจ้ากรุงธนบุรีเสด็จนำกองทัพออกตีพม่าจนแตกพ่ายกิตติศัพท์ที่รบชนะทำให้พระราชอำนาจทางการเมืองในภาคกลางยิ่งเข้มแข็งยิ่งขึ้น[6] ราวปี พ.ศ. 2311 พระองค์ก็ยกทัพไปตีชุมนุมพิษณุโลกอีกแต่กระสุนปืนเข้าที่พระชงฆ์ (แข้ง) จึงต้องยกทัพกลับและรักษาพระองค์ยังพระนคร

หลังหายจากพระอาการประชวรแล้วในระหว่างปี พ.ศ. 2312-2313 สมเด็จพระเจ้ากรุงธนบุรีได้ใช้เวลาในการปราบปรามชุมนุมอื่น ๆ เพื่อรวบรวมแผ่นดินให้เป็นปึกแผ่นเริ่มจากชุมนุมเจ้าพิมาย[7] ชุมนุมเจ้านครศรีธรรมราช[8] และชุมนุมเจ้าพระฝางตามลำดับ[9] เมื่อปราบปรามชุมนุมต่าง ๆ ลงอย่างราบคาบแล้ว รัฐบาลจีนก็เริ่มให้การยอมรับสถานะพระมหากษัตริย์ของพระองค์อย่างเป็นทางการ[10] นอกจากการต่อสู้เพื่อรวบรวมแผ่นดินให้เป็นปึกแผ่นแล้วยังต้องป้องกันหัวเมืองชายแดนอีกด้วย ตลอดรัชสมัยทำสงครามกับพม่าถึง 9 ครั้ง ดังนี้

• สงครามครั้งที่ 1 รบพม่าที่บางกุ้ง พ.ศ. 2310 เจ้ากรุงศรีสัตนาคนหุตเจ้าเมืองเวียงจันทน์มีใจฝักใฝ่พม่าได้กราบทูลข่าวการตั้งตัวเป็นใหญ่ของสมเด็จพระเจ้ากรุงธนบุรีให้พระเจ้ามังระทราบพระองค์จึงมีบัญชาให้ แมงกี้มารหญ้า เจ้าเมืองทวายคุมกำลังมาตรวจตราแผ่นดินไทยมีหน้าที่ปราบปรามผู้ที่กำเริบตั้งตนเป็นใหญ่ แมงกี้มารหญ้ายกทัพเข้ามาทางเมืองไทรโยคในฤดูแล้งปลายปี พ.ศ. 2310 เมื่อทัพมาถึงบางกุ้งแขวงเมืองสมุทรสงคราม ซึ่งมีค่ายทหารจีนของสมเด็จพระเจ้ากรุงธนบุรีตั้งอยู่ก็สั่งให้ทหารเข้าล้อมค่ายนั้นไว้ ฝ่ายสมเด็จพระเจ้ากรุงธนบุรีจึงให้พระมหามนตรี (บุญมา) เป็นทัพหน้ามีพระองค์เป็นทัพหลวงโจมตีข้าศึก แมงกี้มารหญ้าเห็นสู้ไม่ได้ก็ยกทัพถอยไปทางเมืองทวายทางด้านเจ้าขว้าว ทำให้กองทัพไทยยสามารถยึดเรือรบ เครื่องศัตราวุธ และเสบียงอาหารเป็นจำนวนมาก นอกจากนี้เมืองราชบุรรยังตกอยู่ใต้การปกครองของสมเด็จพระเจ้ากรุงธนบุรี อีกทั้งยึดได้กองทัพเรือพม่าซึ่งตั้งอยู่ที่นั่นด้วย[11]
• สงครามครั้งที่ 2 พม่าตีเมืองสวรรคโลก พ.ศ. 2313 รบกับพม่าครั้งพม่าตีเมืองสวรรคโลก ไทยสามารถตีแตกไปได้[9]
• สงครามครั้งที่ 3 ไทยตีเมืองเชียงใหม่ครั้งแรก พ.ศ. 2313 - พ.ศ. 2314 เป็นการรบกับพม่าเมื่อฝ่ายไทยยกไปตีนครเชียงใหม่ครั้งแรกแต่ไม่สำเร็จ เนื่องจากขาดเสบียง[12]
• สงครามครั้งที่ 4 พม่าตีเมืองพิชัยครั้งที่ 1 พ.ศ. 2315 โปสุพลา แม่ทัพยกทัพไปช่วยเมืองเวียงจันทน์รบกับหลวงพระบาง ขากลับแวะตีเมืองพิชัยแต่ไม่สำเร็จ[13]
• สงครามครั้งที่ 5 พม่าตีเมืองพิชัยครั้งที่ 2 พ.ศ. 2316 พม่ายกมาตีเมืองพิชัย ครั้งที่ 2 แต่พม่าตีไม่สำเร็จ พระยาพิชัยได้สร้างวีรกรรม พระยาพิชัยดาบหัก [14]
• สงครามครั้งที่ 6 ไทยตีเมืองเชียงใหม่ ครั้งที่ 2 พ.ศ. 2317 กองทัพไทยชนะยึดนครเชียงใหม่กลับจากพม่าได้ เพราะชาวล้านนาออกมาสวามิภักดิ์กับไทยสมเด็จพระเจ้ากรุงธนบุรีแต่งตั้งให้ พระยาจ่าบ้าน เป็น พระยาวิเชียรปราการ ปกครองนครเชียงใหม่ พระยากาวิละ ซึ่งเป็นต้นราชวงศ์กาวิละปกครองนครลำปาง และ พระยาลำพูน เป็นพระยาวัยวงศาปกครองเมืองลำพูน การครั้งนี้จึงได้ เชียงใหม่ ลำปาง ลำพูน และ น่าน กลับมาเป็นของไทย[15]
• สงครามครั้งที่ 7 รบพม่าที่บางแก้วเมืองราชบุรี พ.ศ. 2317 เมื่อสมเด็จพระเจ้ากรุงธนบุรีรู้ข่าวว่าพม่ายกพลตามจับพวกมอญที่หนีเข้ามาในเขตไทย จึงโปรดเกล้าฯ ให้ยกทัพมุ่งตรงไปยังราชบุรีโดยบัญชาการทัพด้วยพระองค์เองตั้งค่ายล้อมค่ายพม่าและลอบตีตัดทางลำเลียงเสบียงอาหาร โดยได้กำลังสนับสนุนจากพระยายมราชในที่สุดพม่าจึงต้องยอมแพ้ ชัยชนะในครั้งนี้ส่งผลให้ผู้คนที่หลบซ่อนตามที่ต่าง ๆ เข้ามาสวามิภักดิ์เป็นจำนวนมาก เนื่องจากหมดความเกรงกลัวพม่า[16]
• สงครามครั้งที่ 8 อะแซหวุ่นกี้ตีหัวเมืองเหนือ พ.ศ. 2318 เป็นสงครามที่ใหญ่มาก อะแซหวุ่นกี้เป็นผู้นำที่เชี่ยวชาญศึกมีอัธยาศัยสุภาพ ส่วนทางด้านฝ่ายไทยนั้น มี เจ้าพระยาจักรี (ทองด้วง) และ เจ้าพระยาสุรสีห์พิษณุวาธิราช (บุญมา) ในการครั้งนี้พม่ายกพลมา 30,000 คนเข้าล้อมเมืองพิษณุโลก อีก 5,000 คนล้อมเมืองสุโขทัย ส่วนเมืองพิษณุโลกมีพลประมาณ 10,000 คนเท่านั้น สมเด็จพระเจ้ากรุงธนบุรียกทัพไปช่วย ในที่สุดอะแซหวุ่นกี้ต้องยกทัพกลับเนื่องจากพระเจ้าแผ่นดินมังระเสด็จสวรรคต กองทัพพม่าส่วนที่ตามไปไม่ทันจึงถูกกองทัพทหารจับ[17]
• สงครามครั้งที่ 9 พม่าตีเมืองเชียงใหม่ พ.ศ. 2319 พระเจ้าจิงกูจาโปรดให้เกณฑ์ไพร่พล 6,000 คนยกมาตีเชียงใหม่เมื่อปี พ.ศ. 2319 พระยาวิเชียรปราการได้พิจารณาแลเห็นว่านครเชียงใหม่ไม่มีพลมากมายขนาดที่จะว่าป้องกันเมืองได้ จึงให้ประชาชนอพยพลงมาอยู่ที่เมืองสวรรคโลก สมเด็จพระเจ้ากรุงธนบุรีจึงโปรดเกล้าฯ ให้เจ้าพระยาสุรสีห์เจ้าเมืองพิษณุโลกคุมกองทัพเมืองเหนือขึ้นไปสมทบกับกองกำลังของพระยากาวิละเจ้าเมืองนครลำปาง และยกไปตีเมืองเชียงใหม่คืนสำเร็จ นครเชียงใหม่เป็นเมืองร้างถึง 15 ปี จนถึงสมัยกรุงรัตนโกสินทร์จึงได้ฟื้นฟูใหม่[18]