เภสัชพลศาสตร์

บูโพรพิออนจัดเป็นยาในกลุ่มยาที่ยับยั้งการเก็บกลับนอร์อีพิเนฟรินและโดปามีน (NDRI)[72] นอกจากนี้แล้วยังดูเหมือนว่าบูโพรพิออนยังสามารถออกฤทธิ์เป็นสารกระตุ้นการหลั่งโดปามีนและนอร์อีพิเนฟริน (NDRA) ได้ด้วยเช่นกัน ซึ่งเป็นกลไกที่พบได้ทั่วไปในสารกลุ่มคาทิโนน[73][74][75] อย่างไรก็ตาม เมื่อบูโพรพิออนได้รับการบริหารเข้าสู่ร่างกายมนุษย์โดยการรับประทาน ยานี้จะถูกเปลี่ยนแปลงอย่างรวดเร็วจนได้เป็นสารเมแทบอไลต์ที่ออกฤทธิ์หลายชนิด ซึ่งสารเมแทบอไลต์แต่ละชนิดนี้ก็มีคุณสมบัติทางเภสัชวิทยารวมถึงเมตาบอลิซึมรอบแรก (first pass metabolism) ที่แตกต่างกันออกไป[72][73] โดยสัดส่วนความเข้มข้นในกระแสเลือดของสารเมแทบอไลต์จะสูงกว่าความเข้มข้นของบูโพรพิออนเป็นอย่างมาก ซึ่งเป็นผลมาจากการที่บูโพรพิออนถูกเปลี่ยนแปลงในร่างกายอย่างรววดเร็ว[72][73][76] ทั้งนี้ สารเมแทบอไลต์หลักและมีความสำคัญที่สุดของบูโพรพิออน คือ ไฮดรอกซีบูโพรพิออน ซึ่งมีฤทธิ์จำเพาะต่อการยับยั้งการเก็บกลับนอร์อีพิเนฟริน (และดูเหมือนว่าจะกระตุ้นการหลั่งนอร์อีพิเนฟรินได้) และปิดกั้นตัวรับนิโคตินิกแอซิติลโคลีน (nAChR) เป็นอย่างมาก และไม่มีผลโดปามีนจนถึงระดับที่มีนัยสำคัญ ในกรณีที่ได้รับการบริหารยาบูโพรพิออนโดยการรับประทาน ความเข้นข้นของสารเมแทบอไลต์จากพื้นที่ใต้กราฟจะสูงกว่าบูโพรพิออนมากถึง 16–20 เท่า[72] ดังนั้น จึงอาจกล่าวได้ว่า ผลที่เกิดจากบูโพรพิออนเองนั้นยังไม่อาจทราบได้แน่ชัดเท่าใดนัก ถึงแม้ที่ผ่านมาจะมีการศึกษาจนสามารถทำความเข้าใจถึงผลต่อร่างกายที่เกิดจากสารเมแทบอไลต์หลักของบูโพรพิออนอย่างไฮดรอกซีบูโพรพิออนได้เป็นอย่างดีก็ตาม[72][73][77]

ฤทธิ์ทางโดพามิเนอร์จิค

บูโพรพิออนจัดเป็นยาอีกชนิดหนึ่งที่สามารถออกฤทธิ์ยับยั้งการเก็บกลับโดปามีนได้ โดยการปิดกั้นการทำงานของโดพามีนทรานสปอตเตอร์และนอร์อีพิเนฟรินทรานสปอตเตอร์[78][79][80] ซึ่งการยับยั้งการเก็บกลับโดปามีนผ่านการปิดกั้นโปรตีนขนส่งนอร์อีพิเนฟรินนี้จะเกิดได้เด่นชัดมากที่สุดในสมองคอร์เทกซ์กลีบหน้าผากส่วนหน้า (prefrontal cortex) ของมนุษย์[78] ส่วนสัมพรรคภาพการจับ (Ki) และความแรงในการยับยั้ง (เช่น ความเข้มข้นของสารที่ยับยั้งเป้าหมายได้ร้อยละ 50 หรือ IC50) ของบูโพรพิออนต่อโดพามีนทรานสปอตเตอร์ของมนุษย์มีค่าประมาณ 526 นาโนโมลาร์ (nM) และ 443 nM ตามลำดับ[79][80]

ฤทธิ์ต้านนิโคทินิคและฤทธิ์อื่นๆ

เป็นที่ทราบกันว่า บูโพรพินอนสามารถออกฤทธิ์เป็นตัวยับยั้งแบบไม่แข่งขัน (non-competitive inhibitor) ต่อตัวรับนิโคตินิกแอซิติลโคลีนชนิด α3β2, α3β4, α4β2 และยับยั้งตัวรับนิโคตินิกชนิด α7 อย่างอ่อน[73][81] ซึ่งกลไกการออกฤทธิ์ดังกล่าวนั้นมีส่วนสำคัญเป็นอย่างมาก ไม่ใช่เแค่สำหรับการเลิกสูบบุหรี่เท่านั้น แต่ยังเป็นประโยชน์อย่างยิ่งในการรักษาโรคซึมเศร้าอีกด้วย[72][73][76][82] นอกจากนี้ สารเมแทบอไลต์ของบูโพรพิออนเองก็ยังสามารถออกฤทธิ์เป็นตัวยับยั้งแบบไม่แข่งขันต่อตัวรับข้างต้นได้เช่นกัน โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ไฮดรอกซีบูโพรพิออนซึ่งเป็นสารเมแทบอไลต์หลักที่มีฤทธิ์แรงที่สุดเมื่อเปรียบเทียบกับสารเมแทบอไลต์อื่นของบูโพรพิออน[72][83][84][85][86] ณ ระดับความเข้มข้นที่เห็นผลในการรักษา บูโพรพิออนและไฮดรอกซีบูโพรพิออนจะออกฤทธิ์เป็นสารควบคุมแบบยับยั้ง (negative allosteric modulator) ต่อตัวรับเซโรโทนินชนิด 3A (5-HT3A)[87] โดยข้อมูลแสดงคุณสมบัติทางเภสัชวิทยาของบูโพรพิออนและสารเมแทบอไลต์ต่างๆของบูโพรพิออนนั้นดังแสดงไว้ในตารางด้านบน นอกจากบูโพรพิออนจะส่งผลต่อตัวรับต่างๆดังตารางแล้ว ยานี้ยังสามารถยับยั้งตัวรับอะดรีเนอร์จิกชนิด α1 และตัวรับฮีสตามีนชนิด H1ได้อย่างอ่อน ซึ่งมีความแรงในการยับยั้งการเก็บกลับโดปามีนได้ประมาณร้อยละ 14 และ 9 ตามลำดับ[67]

เภสัชจลนศาสตร์

เมื่อเข้าสู่ร่างกาย บูโพรพิออนจะถูกเปลี่ยนแปลงที่ตับโดยกลุ่มเอนไซม์ไซโตโครม P450 ไอโซเอนไซม์ CYP2B6[33] จนได้เป็นสารเมแทบอไลต์ที่มีฤทธิ์หลายชนิด R,R-hydroxybupropion, S,S-hydroxybupropion, threo-hydrobupropion และ erythro-hydrobupropion เป็นอาทิ ซึ่งสารเมแทบอไลต์เหล่านั้นจะถูกเปลี่ยนแปลงต่อไปจนได้ผลิตภัณฑ์สุดท้านเป็นสารที่ไม่ออกฤทธิ์ และถูกขับออกจากร่างกายผ่านทางปัสสาวะเป็นลำดับถัดไป ทั้งนี้ บูโพรพิออนและสารเมแทบอไลต์ลำดับแรกอย่างไฮดรอกซีบูโพรพิออนนั้นสามารถยับยั้งการทำงานของไอโซเอนไซม์ CYP2D6 ของตับได้เป็นอย่างดี ซึ่งไอโซเอนไซม์ดังกล่าวนั้นนอกจากจะทำหน้าที่ในการเปลี่ยนแปลงบูโพรพิออนและสารเมแทบอไลต์ของยานี้แล้ว ยังมีส่วนในการเปลี่ยนแปลงยาอื่น รวมไปถึงสารเมแทบอไลต์ของยาอื่นอีกหลายชนิด[19] จึงเป็นเหตุผลที่ว่าเหตุใดบูโพรพิออนจึงสามารถเกิดอันตรกิริยาระหว่างยากับยาอื่นได้มากชนิด[2][3][4][63]

ผลทางชีวภาพของบูโพรพิออนนั้นมีความแตกต่างกันอย่างนัยยะ กล่าวคือ ประสิทธิภาพในการออกฤทธิ์ของยานี้นั้นจะขึ้นอยู่กับสารเมแทบอไลต์ที่มีฤทธิ์แต่ละชนิด โดยเฉพาะอย่างยิ่ง สารเมแทบอไลต์ S,S-ไฮดรอกซีบูโพรพิออน ซึ่งมีความแรงมากที่สุด จนมีการนำสารเมแทบอลไต์นี้ไปผลิตเป็นยาชนิดใหม่ที่มีชื่อว่า ราดาฟาซีน โดยบริษัทแกล็กโซสมิธไคลน์[88] แต่มีเหตุจำเป็นต้องหยุดการพัฒนายาดังกล่าวลงในปี ค.ศ. 2006 เนื่องมาจากการประเมินความเสี่ยงต่อการเกิดอาการไม่พึงประสงค์เทียบกับประโยชน์ที่ได้รับจากยาให้ผลลัพธ์ไม่เป็นที่น่าพึงพอใจ[89]

ดังที่กล่าวข้างต้นแล้วว่า บูโพรไพออนนั้นจำเป็นต้องถูกเปลี่ยนแปลงเป็นไฮดรอกซีบูโพรพิออนโดย CYP2B6 ซึ่งเป็นไอโซไซม์ของระบบไซโตโครม P450 แต่ในบางสภาวะเอนไซม์ดังกล่าวอาจมีการทำงานที่เปลี่ยนแปลงไป เช่น ผู้ที่ดื่มเครื่องดื่มแอลกอฮอล์จะมีการเปลี่ยนแปลงบูโพรพิออนเร็วขึ้นมากกว่าปกติ เนื่องจากแอลกอฮอล์จะออกฤทธิ์เหนี่ยวนำให้มีการทำงานของ CYP2B6 มากขึ้น[90] นอกจากกลไกดังกล่าวแล้ว บูโพรพิออนยังถูกเปลี่ยนแปลงผ่านเอนไซม์อื่นที่นอกเหนือจากไอโซไซม์ในระบบไซโตโครม P450 อาทิ เอนไซม์คอร์ติโซนรีดักเทสที่เปลี่ยนบูโพรไพออนไปเป็น ธรีโอ-ไฮโดรบิวโพรพิออน[19][90] อย่างไรก็ตาม สารเมแทบอไลต์จากบูโพรพิออนอย่างอีริโธร-ไฮโดรบูโพรพิออนนั้น ยังไม่ทราบได้แน่ชัดว่าถูกเปลี่ยนแปลงจากบูโพรพิออนได้ด้วยกระบวนการใด[19]

การเมแทบอลิซึมของบูโพรพิออนนั้นมีความผันผวนค่อนข้างสูง จะเห็นได้จากขนาดยาที่ให้ผลในการรักษา (effective dose) ในผู้ที่ได้รับการบริหารยาโดยการรับประทานนั้นอาจมีความแตกต่างกันมากถึง 5.5 เท่า (ช่วงครึ่งชีวิตกว้างถึง 12–30 ชั่วโมง) ส่วนขนาดยาที่ให้ผลในการรักษาของไฮดรอกซีบูโพรพิออนนั้นอาจต่างกันมากถึง 7.5 เท่า (ช่วงครึ่งชีวิตกว้าง 15–25 ชั่วโมง)[4][6][91] ส่วนเมแทบอไลต์อื่นของบูโพรพิออน เช่น อีริโธรไฮโดรบูโพรพิออน และธรีโอไฮโดรบูโพรพิออนนั้นมีครึ่งชีวิตประมาณ 23-43 ชั่วโมงและ 24-50 ชั่วโมง ตามลำดับ[2][4] จากความผันผวนด้านเภสัชจลนศาสตร์ของบูไรพิออนและสารเมแทบอไลต์หลักอย่างไฮดรอกซีบูโพรพิออน นักวิจัยบางคนได้แนะนำให้มีการการติดตามความเข้มข้นของสารทั้งสองชนิดนี้ เพื่อใช้เป็นข้อมูลประกอบการปรับเปลี่ยนแบบแผนการรักษาให้เหมาะสมผู้ป่วยแต่ละราย[92] นอกจากนี้ยังมีรายงานการเกิดผลบวกลวงจากการตรวจแอมเฟตามีนในปัสสาวะของผู้ที่ได้รับการรักษาความผิดปกติใดๆด้วยบูโพรพิออน[93][94][95]

ในปี ค.ศ. 2016 ได้มีการค้นพบสารเมแทบอไลต์หลักชนิดใหม่ของบูโพรพิออนที่เกิดจากการเปลี่ยนแปลงของยานี้ผ่านไอโซไซม์ CYP2C19[96] ได้แก่ 4'-OH-bupropion, erythro-4'-OH-hydrobupropion และ threo-4'-OH-hydrobupropion ซึ่งมีปริมาณรวมกันประมาณร้อยละ 24 ของบูโพรพิออนทั้งหมดที่ถูกขับออกทางปัสสาวะ[96] ถือว่าเป็นสัดส่วนที่ไม่ต่างกันมากนักกับสารเมแทบอไลต์อื่นที่ค้นพบก่อนหน้านี้ เช่น ไฮดรอกซีบูโพรพิออน, ธรีโอไฮโดรบูโพรพิออน, และอีริโธรไฮโดรบูโพรพิออน คิดเป็นสัดส่วนรวมกันประมาณร้อยละ 23 ของบูโพรพิออนทั้งหมดที่ถูกขับออกทางปัสสาวะ[96]