เนื่องจากบูโพรพิออนเป็นยาที่ถูกเมแทบอลิซึมโดยเอนไซม์ CYP2B6 จึงสามารถเกิดอันตรกิริยากับยาอื่นที่ออกฤทธิ์ยับยั้งการทำงานของเอนไซม์นี้ได้ ซึ่งรวมไปถึงยาพาร็อกซีทีน, เซอร์ทราลีน, ฟลูอ็อกเซทีน, ไดแอซิแพม, โคลพิโดเกรล, และออเฟเนดรีน โดยผลที่เกิดขึ้นจากอันตรกิริยานี้จะทำให้ความเข้มข้นของบูโพรพิออนในกระแสเลือดเพิ่มขึ้น ในขณะที่โฮดรอกซีบูโพรพิออนซึ่งเป็นสารเมแทโบไลท์จะมีความเข้มข้นลดลง ในทางตรงกันข้าม ฤทธิ์ของบูโพรพิออนอาจลดลงได้เมื่อใช้ร่วมกับยาที่กระตุ้นการทำงานของเอนไซม์ CYP2B6 เช่น คาร์บามาซีปีน, คลอไตรมาโซล, ไรแฟมพิซิน, ริโตนาเวียร์, สาโทเซนต์จอห์น, ฟีโนบาร์บิทอล, เฟนิโทอิน และอื่นๆ[63] นอกจากนี้ เนื่องด้วยบูโพรพิออนเองก็สามารถยับยั้งเอนไซม์ CYP2D6 ได้อย่างดี (Ki = 21 μM),[2][19] เช่นเดียวกันกับสารเมแทโบไลท์ของบูโพรไพออนอย่างโฮดรอกซีบูโพรพิออนก็สามารถยับยั้งเอนไซม์ดังกล่าวได้เช่นกัน (Ki = 13.3 μM) ซึ่งผลจากการยับยั้งเอนไซม์นี้จะทำให้ยาอื่นที่มีความจำเป็นต้องถูกเมแทบอลิซึมเอนไซม์ดังกล่าวถูกกำจัดออกจากร่างกายได้ช้าลง[2][3][4][63] ยกตัวอย่างเช่น สัดส่วนของเดกซ์โทรเมทอร์แฟน (ซึ่งถูกเมแทบอลิซึมได้โดยเอนไซม์ CYP2D6 เป็นส่วนใหญ่) ต่อสารเมแทโบไลท์หลักเดกซ์โทรแฟนจะเพิ่มขึ้นมากถึง 35 เท่า เมื่อบริหารยาให้กับผู้ป่วยที่อยู่ระหว่างการใช้บูโพรพิออนขนาด 300 มิลลิกรัมต่อวัน ซึ่งการเกิดอันตรกิริยาระหว่างยาทั้งสองชนิดนี้บ่งชี้ได้ถึงการเกิดอันตรกิริยาระหว่างยาที่สำคัญ แม้กระทั่งยาที่ไม่ต้องสั่งโดยแพทย์ (ในบางประเทศ เดกซ์โทรเมทอร์แฟนจัดเป็นยาที่ไม่จำเป็นต้องมีการสั่งใช้โดยแพทย์)[63]

ดังที่กล่าวก่อนหน้านี้ว่า บูโพรพิออนทำให้ความทนต่อการกระตุ้นให้เกิดอาการชักของร่างกาย (seizure threshold) ลดต่ำลง[64] แต่หากใช้บูโพรพิออนร่วมกับยาอื่นที่ส่งผลดังกล่าวได้ อาทิ คาร์บาพีแนม, สารโคลิเนอร์จิก, ฟลูออโรควิโนโลน, อินเตอร์เฟียรอน, คลอโรควิน, เมโฟลควิน, ลินเดน, ธีโอฟิลลีน, systemic คอร์ติโคสเตอรอยด์ที่ให้ทางระบบ (เช่น เพรดนิโซน), และยาต้านซึมเศร้ากลุ่มไตรไซคลิกบางชนิด (เช่น โคลมิพรามีน) อาจทำให้ความเสี่ยงที่จะเกิดอาการชักเพิ่มขึ้นกว่าเดิมได้[4] นอกจากนี้ ข้อมูลประกอบการสั่งใช้ยาได้ระบุไว้ว่า ในผู้ที่ดื่มเครื่องดื่มแอลกอฮอล์ควรลดปริมาณการดื่มลง เนื่องจากบูโพรพิออนอาจส่งผลลดความทนต่อแอลกอฮอล์ลงได้ในบางราย ประกอบทั้งการดื่มเครื่องดื่มแอลกอฮอล์ปริมาณมากในระหว่างการใช้บูโพรพิออนยังเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดการชักได้มากขึ้นกว่าเดิมได้[4] รวมไปถึง ห้ามใช้บูโพรพิออนในผู้ที่อยู่ระหว่างการหยุดดื่มเครื่องดื่มแอลกอฮอล์หรือการใช้เบนโซไดอะซีปีนแบบทันทีทันใดด้วย[65] และควรระมัดระวังการใช้บูโพรพิออนร่วมกับยาที่ยับยั้งเอนไซม์มอนอเอมีนออกซิเดส (MAOI) เนื่องจากอาจทำให้เกิดความดันโลหิตสูงวิกฤตได้[66]