รัชสมัยของพระเจ้ามานูแวลที่ 1 โดดเด่นในด้านการสำรวจทางทะเลครั้งสำคัญซึ่งพระองค์ได้ให้การสนับสนุนด้านเงินทุน ในวันที่ 8 กรกฎาคม ค.ศ. 1497 พระองค์ได้ส่งวัชกู ดา กามาพร้อมเรือสี่ลำออกสำรวจเส้นทางทะเลสู่อินเดีย การเดินทางบรรลุเป้าหมายเมื่อดา กามาไปถึงเมืองโคชิโคดในวันที่ 20 พฤษภาคม ค.ศ. 1498 ในช่วงปลายเดือนสิงหาคม ค.ศ. 1499 เรือของดา กามาสองลำเดินทางกลับมาถึงโปรตุเกส

ในวันที่ 9 มีนาคม ค.ศ. 1500 เปดรู อัลวารึช กาบรัล ผู้นำในการสำรวจครั้งใหม่ได้นำเรือสิบสามลำเดินทางออกจากกรุงลิสบอนไปสร้างสายสัมพันธ์ทางการค้ากับเจ้าชายอินเดีย กาบรัลล่องเรือในมหาสมุทรแอตแลนติกตะวันตกและในวันที่ 22 เมษายนคณะสำรวจได้สังเกตเห็นเทือกเขามองชือปาสกูอาลซึ่งอยู่ในบราซิล ในวันที่ 2 พฤษภาคมกาบรัลเดินทางไปอินเดียต่อผ่านทางแหลมกู๊ดโฮป แต่ได้ส่งเรือเสบียงกลับมาโปรตุเกสเพื่อแจ้งข่าวการค้นพบบราซิล กาบรัลเดินทางไปถึงอินเดียและได้ตั้งสถานีการค้าขึ้นในเมืองโคชิโคด เมืองโกชิ และเมืองกันนูร์ ซึ่งตั้งอยู่ตามแนวชายฝั่งมะละบาร์ทางตะวันตกเฉียงใต้ของอินเดีย แม้จะเสียเรือไปหลายลำ แต่การลงทุนครั้งนี้สร้างผลกำไรให้แก่โปรตุเกส

ในปี ค.ศ. 1501 พระเจ้ามานูแวลได้ส่งเรือสามลำภายใต้การบัญชาการของกองซาโล กูเอลโญไปสำรวจชายฝั่งตะวันออกของบราซิล กูเอลโญเดินทางกลับมาในอีกหนึ่งปีต่อมา พระเจ้ามานูแวลได้ปล่อยเช่าบราซิลให้แก่ห้างหุ้นส่วนภายใต้การนำของเฟนูเอา ดิ โลโรนญาเป็นระยะเวลา 3 ปี ทว่าพระองค์สนพระทัยแอฟริกาเหนือ แอฟริกาตะวันออก และเอเชียมากกว่าอเมริกา โดยในปี ค.ศ. 1502 ดา กามาได้นำเรือ 20 ลำไปขนทองคำมาจากลุ่มชนเผ่าในแอฟริกาตะวันออก สร้างความร่ำรวยให้แก่พระเจ้ามานูเอล ทั้งนี้กษัตริยแห่งโปรตุเกสได้อ้างสิทธิ์ในดินแดนที่เพิ่งค้นพบ โดยมีสมเด็จพระสันตะปาปาให้การรับรองและได้รับการยอมรับจากสเปนซึ่งมีสายสัมพันธ์ใกล้ชิดในทางฝั่งพระมเหสี

อิทธิพลในโลกซีกตะวันออกของโปรตุเกสมั่นคงขึ้นหลังการสร้างป้อมปราการที่เมืองโกชิในปี ค.ศ. 1503 และความสำเร็จในการป้องกันเมืองในปี ค.ศ. 1504 ของดูวาร์ตือ ปาเชโก เปเรรา ในปี ค.ศ. 1505 เฟิงซิกู ดิ อัลเมดาคว้าชัยชนะครั้งแรกให้แก่โปรตุกีสอินเดีย อาฟงซู ดึ อัลบูแกร์กึสืบทอดตำแหน่งเป็นข้าหลวงต่อจากอัลเมดาและพิชิตรัฐกัวได้ในปี ค.ศ. 1510 ต่อด้วยการพิชิตรัฐมะละกาซึ่งตั้งอยู่ในคาบสมุทรมลายูในปี ค.ศ. 1511 ทำให้การจัดจำหน่ายเครื่องเทศของฝั่งตะวันออกอยู่ในมือของโปรตุเกส ในปี ค.ศ. 1513 ชาวโปรตุเกสได้เดินทางไปถึงจีน

แนวความคิดเรื่องสงครามครูเสดเพิ่มสูงขึ้นเมื่ออัลบูแกร์กึวางแผนที่จะปิดทะเลแดงและเข้ายึดกรุงเมกกะ ดูวาร์ตือ กัลเวาพยายามชักจูงราชสำนักอื่นๆ ในยุโรปให้เข้าร่วมการทำสงครามครูเสดแต่ไม่ค่อยได้รับการตอบรับ ในปี ค.ศ. 1514 ทูตของจักรวรรดิเอธิโอเปียได้เดินทางมาที่ราชสำนักของพระเจ้ามานูแวลเพื่อสานสัมพันธไมตรีกับกษัตริย์ชาวคริสต์ของโปรตุเกส พระเจ้ามานูแวลได้แต่งตั้งกัลเวาเป็นราชทูตในจักรวรรดิเอธิโอเปีย แต่กัลเวาถึงแก่กรรมเสียก่อน แนวความคิดเรื่องสงครามครูเสดค่อยๆ หายไปหลังอัลบูแกร์กึถึงแก่กรรมในเดือนธันวาคม ค.ศ. 1515 แม้ตัวพระเจ้ามานูแวลจะไม่ใช่นักรบ แต่ดยุคแห่งบรากังซาได้ช่วยพิชิตกรุงอัซเซมมอร์ของโมร็อกโกมาให้พระองค์ในปี ค.ศ. 1513