มานูแวลเสด็จพระราชสมภพที่อาลกูเชตือในวันที่ 31 พฤษภาคม ค.ศ. 1469 โดยทรงเป็นบุตรคนที่แปดหรือเก้าของเจ้าชายเฟร์นังดู ดยุคแห่งวีเซว พระราชโอรสของพระเจ้าดูวาร์ตือที่ 1 และพระอนุชาของพระเจ้าอาฟงซูที่ 5 พระมารดาของพระองค์ คือ เจ้าหญิงเบียตริซ ดิ อาเวโร ธิดาของเจ้าชายฌูเวา ทั้งพระบิดาและพระมารดาของพระองค์ต่างเป็นพระราชนัดดาของพระเจ้าฌูเวาที่ 1 โดยมานูแวลเป็นบุตรคนสุดท้องของทั้งคู่ พระเชษฐภคินีคนหนึ่งของพระองค์ คือ เลโอนอร์ ได้สมรสกับพระเจ้าฌูเวาที่ 2 ทายาทผู้สืบทอดบัลลังก์ต่อจากพระเจ้าอาฟงซูที่ 5 พระเชษฐภคินีอีกคน คือ อิซาเบล ได้สมรสกับเฟร์นังดู ดยุคแห่งบรากังซาผู้ทรงอำนาจ ในปี ค.ศ. 1470 ขณะมานูแวลมีพระชนมายุได้ 1 พรรษา พระบิดาของพระองค์ได้ถึงแก่กรรม ดิเอโก พระเชษฐาของมานูแวลได้ขึ้นเป็นดยุคแห่งวีเซวต่อจากบิดา

เมื่อมานูแวลโตขึ้น ขุนนางโปรตุเกสได้สมคบคิดกันล้มล้างอำนาจของพระเจ้าฌูเวาที่ 2 ซึ่งเป็นทั้งลูกพี่ลูกน้องและพี่เขยของมานูแวล สุดท้ายในปี ค.ศ. 1481 ดิเอโก ดยุคแห่งวีเซว พระเชษฐาของมานูแวลถูกสังหารตามคำสั่งของพระเจ้าฌูเวาที่ 2 มานูแวลในวัย 15 พรรษาได้สืบทอดทั้งทรัพย์สินที่ดินและตำแหน่งของพระเชษฐา ในปี ค.ศ. 1483 เฟร์นังดู ดยุคแห่งบรากังซา พี่เขยของมานูแวลถูกตัดหัวที่แอวูราด้วยข้อหาทรยศขายชาติ บุตรของดยุคถูกขับไล่ออกจากประเทศไปลี้ภัยอยู่ในกัสติยา

ในเวลานั้นโปรตุเกสกับกัสติยากำลังขับเคี่ยวแย่งชิงความเป็นมหาอำนาจทางทะเลกันมาอย่างต่อเนื่อง ความขัดแย้งทางทะเลของทั้งสองอาณาจักรนำไปสู่การทำสนธิสัญญาตอร์เดซียัสซึ่งลงนามในวันที่ 7 มิถุนายน ค.ศ. 1494 สนธิสัญญาดังกล่าวได้แบ่งสิทธิ์ในการสำรวจทางทะเลโดยให้โลกซีกตะวันออกเป็นของโปรตุเกส ส่วนโลกซีกตะวันตกเป็นของสเปน (คือกัสติยาและอารากอน)

กษัตริย์ของทั้งสองอาณาจักรต่างมุ่งหวังที่จะรวมดินแดนในคาบสมุทรไอบีเรียให้อยู่ภายใต้การปกครองของราชบัลลังก์เดียว เพื่อกระชับสายสัมพันธ์ให้แน่นแฟ้นและไม่เป็นศัตรูต่อกัน ทั้งสองราชอาณาจักรจึงตกลงร่วมกันในสนธิสัญญาอัลกาโซวัสให้เจ้าชายอาฟงซู พระราชโอรสเพียงคนเดียวของพระเจ้าฌูเวาที่ 2 แห่งโปรตุเกสสมรสกับเจ้าหญิงอิซาเบล พระราชธิดาคนโตของพระเจ้าเฟร์นันโดที่ 2 แห่งอารากอนและพระราชินีนาถอิซาเบลที่ 1 แห่งกัสติยา เจ้าหญิงอิซาเบลกับเจ้าชายอาฟงซูสมรสกันในปี ค.ศ. 1491 ทว่าหลังการสมรสไม่กี่เดือนเจ้าชายอาฟงซูกลับประสบอุบัติเหตุสิ้นพระชนม์ระหว่างแข่งม้า เจ้าหญิงอิซาเบลซึ่งตกเป็นม่ายจึงได้เดินทางกลับไปอยู่ที่ราชสำนักของพระบิดามารดา

หลังสูญเสียพระราชบุตรตามกฎหมายคนสุดท้ายไป พระเจ้าฌูเวาที่ 2 พยายามผลักดันให้ฌอร์ชี ดิ เล็งกาสตรือ บุตรชายนอกสมรสของพระองค์ได้รับการรับรองเป็นพระโอรสตามกฎหมาย แต่ถูกคัดค้านจากขุนนางจึงทำไม่สำเร็จ