ในปี ค.ศ. 1493 มานูแวลถูกเรียกตัวมาเข้าร่วมการประชุมสภาที่พระเจ้าฌูเวาได้เสนอชื่อพระองค์เป็นทายาทในบัลลังก์ พระเจ้าฌูเวาที่ 2 สวรรคตในวันที่ 25 ตุลาคม ค.ศ. 1495 มานูแวล ลูกพี่ลูกน้องและพระอนุชาของพระมเหสีของพระองค์ได้ขึ้นครองราชย์เป็นพระเจ้ามานูแวลที่ 1 โดยหลังขึ้นเป็นกษัตริย์สิ่งแรกๆ ที่พระองค์ทำคือการเรียกตัวบุตรที่ถูกขับไล่ออกจากประเทศของดยุคแห่งบรากังซา (ซึ่งเป็นพระภาคิไนยของพระองค์) กลับมาโปรตุเกสและคืนทั้งทรัพย์สินที่ดินและตำแหน่งเดิมให้

ขณะขึ้นครองราชย์พระเจ้ามานูแวลมีพระชนมายุ 26 พรรษาและยังไม่สมรส ในฐานะกษัตริย์พระองค์จำเป็นต้องมีทายาทตามกฎหมายโดยเร่งด่วน ด้วยความมุ่งมั่นที่จะรวมราชบัลลังก์ในคาบสมุทรไอบีเรียเป็นหนึ่งเดียว พระเจ้ามานูแวลจึงหมายตาเจ้าหญิงอิซาเบล พระชายาม่ายของเจ้าชายอาฟงซู โดยพระเจ้ามานูแวลมีพระชนมายุมากกว่าเจ้าหญิงหนึ่งพรรษาและว่ากันว่าพระองค์เคยตามอารักขาเจ้าหญิงเมื่อครั้งที่พระนางเดินทางจากกัสติยามาโปรตุเกสเพื่อสมรสกับเจ้าชายอาฟงซู

เนื่องด้วยสองพระมหากษัตริย์ผู้ปกครองกัสติยาและอารากอนมีพระราชโอรสด้วยกันเพียงคนเดียว คือ เจ้าชายฆวนซึ่งมีสุขภาพอ่อนแอ จึงทำให้คาดหมายกันว่าหากเจ้าชายสิ้นพระชนม์โดยไม่มีผู้สืบทอดตำแหน่งเพศชาย เจ้าหญิงอิซาเบลซึ่งเป็นพระราชธิดาคนโตของพระมหากษัตริย์ทั้งสองจะได้ขึ้นเป็นรัชทายาท พระมานูแวลจึงประสงค์จะสมรสกับพระนางเพื่อจะได้เป็นกษัตริย์แห่งโปรตุเกส กัสติยา และอารากอน แม้ตัวเจ้าหญิงอิซาเบลจะไม่เต็มใจอย่างมากที่จะสมรสกับกษัตริย์แห่งโปรตุเกส แต่พระนางถูกพระราชบิดามารดากดดันอย่างหนักจนต้องยอมสมรส ทั้งคู่อภิเษกสมรสกันเมื่อวันที่ 30 พฤศจิกายน ค.ศ. 1497

ในวันที่ 6 ตุลาคม ค.ศ. 1497 เจ้าชายฆวนสิ้นพระชนม์จริงดังคาด อิซาเบลถูกการประกาศเป็นรัชทายาทในบัลลังก์กัสติยา ในปี ค.ศ. 1498 พระนางและพระสวามีมาได้เดินทางไปโตเลโดและซาราโกซาเพื่อเข้ารับการถวายคำสัตย์ปฏิญาณแห่งความจงรักภักดี โดยขณะเดินทางกลับสเปนอิซาเบลกำลังตั้งครรภ์ได้ห้าเดือน พระนางได้ให้กำเนิดพระราชบุตรในวันที่ 23 สิงหาคม ค.ศ. 1498 ที่ปราสาทซาราโกซา ทารกน้อยถูกตั้งชื่อว่ามิเกล ดิ ลา ปาซ หลังให้กำเนิดพระราชโอรสได้เพียงชั่วโมงเดียวพระนางอิซาเบลก็สวรรคต

มิเกล ดิ ลา ปาซกลายเป็นทายาทโดยชอบธรรมในบัลลังก์ของทุกราชอาณาจักรในคาบสมุทรไอบีเรีย แต่เด็กน้อยสิ้นพระชนม์ไปพร้อมกับความหวังที่จะรวมราชอาณาจักรในคาบสมุทรให้กลับมาเป็นหนึ่งเดียวอีกครั้งในปี ค.ศ. 1500 ด้วยพระชนมายุ 3 พรรษา