ประชากรรวมของภาคตะวันออกเฉียงเหนือในปี พ.ศ. 2553 มีจำนวนประมาณ 21,305,000 คน ร้อยละ 40 ของจำนวนประชากรอยู่ในจังหวัดนครราชสีมา จังหวัดอุบลราชธานี จังหวัดอุดรธานี และจังหวัดขอนแก่น จังหวัดดังกล่าวนี้มีเทศบาลนครที่มีชื่อเดียวกันกับจังหวัด เรียกกันว่า "สี่เมืองใหญ่ของอีสาน" ในปี พ.ศ. 2553 มีจำนวนประชากรในเทศบาลนครทั้งสี่ ได้แก่ เทศบาลนครนครราชสีมา 142,169 คน, เทศบาลนครอุดรธานี 137,979 คน, เทศบาลนครขอนแก่น 113,828 คน, และเทศบาลนครอุบลราชธานี 83,148 คน อย่างไรก็ตาม ในปี พ.ศ. 2553 มีเพียงร้อยละ 50 ของประชากรในภาคนี้อาศัยอยู่ในเขตเทศบาล จังหวัดกาฬสินธุ์เป็นจังหวัดที่มีประชากรในเขตเทศบาลมากที่สุด ส่วนจังหวัดร้อยเอ็ดน้อยที่สุด ดังนั้น ประชากรอีกส่วนหนึ่งยังคงอยู่ในเขตชนบท แต่อาศัยอยู่รอบ ๆ ศูนย์กลางเขตเมือง

ภาษาหลักของภาคนี้ คือ ภาษาอีสาน ซึ่งเป็นภาษาลาวสำเนียงหนึ่งทางฝั่งขวาแม่น้ำโขง มีจำนวนผู้ใช้ภาษาอีสานประมาณ 15 ถึง 23 ล้านคน ขณะเดียวกันยังมีภาษาเขมรถิ่นไทย ซึ่งเป็นสำเนียงหนึ่งของภาษาเขมร ใช้กันมากในบริเวณอีสานใต้ ส่วนภาษาไทยกลางนิยมใช้กันทั่วไปเป็นทางการโดยเฉพาะในเมืองใหญ่ แต่ไม่ถือเป็นภาษาหลัก นอกจากนี้ ยังมีภาษาไทยสำเนียงโคราช ใช้พูดกันในจังหวัดนครราชสีมาและจังหวัดใกล้เคียง มีผู้ใช้ราว 10,000 คน[4] มีตำแหน่งทางภาษาระหว่างภาษาลาวและภาษาไทยกลาง

มีชนกลุ่มน้อยชาวเขมรจำนวนมากกระจุกตัวอยู่ในทางตอนใต้ของจังหวัดบุรีรัมย์ จังหวัดสุรินทร์ และจังหวัดศรีสะเกษ และผู้ลี้ภัยชาวเวียดนามบางส่วนในจังหวัดมุกดาหาร และจังหวัดนครพนม

นอกจากนี้ ยังมีภาษาอื่น ๆ ที่พูดในภาคตะวันออกเฉียงเหนือ โดยส่วนใหญ่เป็นชนกลุ่มน้อย ดังนี้

สถิติประชากรแบ่งตามจังหวัด

เมืองใหญ่สุด