ระดับวิตกจริต ดูเหมือนจะเกี่ยวข้องกับความแตกต่างทางกายภาพของสมองศ.จิตวิทยาทรงอิทธิพล ดร. ไอเซ็งก์ ตั้งทฤษฎีว่า วิตกจริต เป็นหน้าที่การงานของระบบลิมบิก และงานวิจัยของเขาบอกเป็นนัยว่า บุคคลที่มีคะแนนสูงทางวิตกจริต จะมีระบบประสาทซิมพาเทติกที่ไวปฏิกิริยา และดังนั้น บุคคลนั้นจะไวต่อสิ่งเร้าของสิ่งแวดล้อมมากกว่า[22]ส่วนนักวิจัยทางพันธุศาสตร์พฤติกรรมพบว่า ระดับต่าง ๆ กันของวิตกจริต ส่วนหนึ่งมีเหตุมาจากปัจจัยทางพันธุกรรม[23]

งานศึกษาปี 2007 ที่สร้างภาพสมองโดยใช้ PET พบว่า บุคคลปกติ (ที่ไม่เป็นโรคจิต) ที่ได้คะแนนสูงทางวิตกจริต (วัดโดย Revised NEO Personality Inventory) มีการยึดเหนี่ยวกับสารประกอบ altanserin ที่บริเวณด้านหน้าของระบบลิมบิก (frontolimbic region) ในระดับสูงกว่าคนอื่น ซึ่งเป็นตัวชี้ว่าบุคคลเหล่านี้มีหน่วยรับความรู้สึกประเภท 5-HT2A มากกว่าในบริเวณสมองนั้น[24]และงานวิจัยปี 1996 ก็แสดงว่า คนฆ่าตัวตายและคนไข้โรคซึมเศร้ามีหน่วยรับความรู้สึกประเภท 5-HT2A มากกว่าคนไข้อื่น ซึ่งบอกเป็นนัยว่า การมีหน่วยรับความรู้สึกประเภทนี้มากเกินไปอาจจะเกี่ยวข้องกับพยาธิกำเนิดของโรคซึมเศร้า[25]

ส่วนงานศึกษาอีกงานหนึ่งที่สร้างภาพสมองโดยใช้สารประกอบ DASB ที่ประกอบกับคาร์บอนกัมมันตรังสี (carbon-11)พบว่า บุคคลปกติ (ไม่มีโรคซึมเศร้า) ที่มีระดับวิตกจริต สูงมักจะมีการยึดเหนี่ยวกับ DASB ในบริเวณทาลามัส (ซึ่งมีส่วนของระบบลิมบิก) ในระดับที่สูงกว่าสาร DASB เป็นลิแกนด์ที่ยึดเหนี่ยวกับโปรตีนขนส่งเซโรโทนิน (serotonin transporter protein) อย่างเฉพาะเจาะจง[26] ดังนั้นจึงเป็นตัวชี้ว่า บุคคลปกติที่มีระดับวิตกจริต สูง มีโปรตีนขนส่งเซโรโทนินในทาลามัสในระดับที่สูงกว่า และโอกาสความเสี่ยงต่ออารมณ์เชิงลบอาจเกิดสัมพันธ์กันกับการทำงานในทาลามัส

งานศึกษาปี 2001 ที่สร้างภาพสมองด้วย MRI เพื่อวัดปริมาตรสมองพบว่า ปริมาตรสมองมีสหสัมพันธ์เชิงลบกับค่า วิตกจริต (วัดโดย Revised NEO Personality Inventory) แม้ว่าจะได้ควบคุมแก้ผลที่อาจมาจากปริมาตรของกะโหลกศีรษะ จากเพศ และจากอายุ[27]ส่วนงานศึกษาในปี 2009 พบว่า ระดับวิตกจริต ที่สูงกว่าสัมพันธ์กับการสูญเสียปริมาตรของสมองที่สูงกว่าเมื่อสูงวัยขึ้น[28]

มีงานศึกษาอื่น ๆ ที่สัมพันธ์ วิตกจริต กับความแตกต่างกันทางพันธุกรรม เช่น กับ 5-HTTLPR ซึ่งเป็นยีนที่มีภาวะพหุสัณฐาน โดยมีหน้าที่เข้ารหัสโปรตีนขนส่งเซโรโทนิน[29] ซึ่งเป็นโปรตีนเป้าหมายของยา selective serotonin reuptake inhibitor ที่ใช้สำหรับคนไข้โรคเศร้าซึมอย่างรุนแรงแต่ว่า ก็ยังมีงานศึกษาอื่น ๆ ที่ไม่พบความสัมพันธ์เช่นนี้[30]งานศึกษา GWA study หนึ่ง ได้สัมพันธ์นิวคลีโอไทด์เดียวที่มีภาวะพหุสัณฐาน (single-nucleotide polymorphism) ในยีน MDGA2 กับความวิตกจริต[31]แต่ขนาดผลต่าง (effect size) ที่พบค่อนข้างจะน้อยงานศึกษา GWA study อีกงานหนึ่งให้หลักฐานเป็นบางส่วนว่า ภาวะพหุสัณฐานของ rs362584 ในยีน SNAP25 สัมพันธ์กับระดับวิตกจริต[32]

งานทดลองปี 2008 ตรวจสอบการตอบสนองทางประสาทต่อสถานการณ์ที่ไม่แน่นอน (ที่บุคคลที่มีคะแนนสูงทางวิตกจริต จะไม่ชอบ)มีการให้ผู้ร่วมการทดลองข้อมูลป้อนกลับแบบเชิงบวก แบบเชิงลบ และแบบไม่แน่นอน เกี่ยวกับงานที่ทำ และวัด feedback-related negativity (FRN) ซึ่งเป็นสัญญาณทางประสาทที่เกิดขึ้นประมาณ 250 มิลลิวินาทีหลังจากที่ได้รับข้อมูลป้อนกลับสำหรับผู้ร่วมการทดลองทุกคน FRN หลังจากการได้ข้อมูลป้อนกลับเชิงลบจะมากกว่าหลังจากที่ได้ข้อมูลเชิงบวกแต่ว่า สำหรับผู้ร่วมการทดลองที่มีความวิตกจริต ในระดับสูง ข้อมูลแบบไม่แน่นอนทำให้เกิดปฏิกิริยาสูงกว่าข้อมูลเชิงลบ[33]