สงครามศาสนาฝรั่งเศสจึงปะทุ เจ้าชายแห่งกงเดถูกฝ่ายกีสจับ ฝ่ายบูร์บงจับดยุคแห่งมองต์โมแรงซี ในค.ศ. 1563 ดยุคฟรองซัวส์แห่งกีสถูกลอบสังหาร จนพระราชินีแคทเธอรีนต้องเจรจาสงบศึกและผ่านพระราชกฤษฎีกาอ็องบวซในปีเดียวกัน

แต่พระเจ้าฟิลิปที่ 2 แห่งสเปนเริ่มสะสมกำลังทหารตามชายแดน ทั้งทางสเปนและแคว้นเบอร์กันดี ซึ่งขณะนั้นเป็นของสเปน ทำให้ฝ่ายอูเกอโนต์ไม่พอใจและทำให้เกิดสงครามอีกครั้ง แต่ไม่มีการแพ้ชนะกันอย่างเด็ดขาดจนเกิดการเจรจาสันติภาพที่ลองจูโมในค.ศ. 1568

แต่สงครามก็ยังเกิดขึ้นอีกครั้ง ครั้งประเทศต่างๆในยุโรปเข้าร่วมด้วย ฝ่ายโรมันคาทอลิกนำโดยตระกูลกีสและดยุคแห่งอองชูได้รับการสนับสนุนโดยพระราชินีแคทเธอรินเพราะทรงเห็นว่าตระกูลกีสมีอำนาจเกินต้านทาน รวมทั้งพระเจ้าฟิลิปแห่งสเปนและพระสันตปาปา ฝ่ายโปรเตสแตนต์นำโดยเจ้าชายแห่งกงเดได้พระนางเอลิซาเบทที่ 1 แห่งอังกฤษและเจ้าครองแคว้นที่ถือนิกายคัลแวงในเยอรมนี ในค.ศ. 1569 เป็นฝ่ายสนับสนุน กงเดสิ้นชีวิตในสนามรบ นายพลกาสปาร์ด เดอ โคลิญญีนำแทน จนค.ศ. 1570 ทั้งสองฝ่ายสงบศึกกันในสันติภาพแซงต์-เยอร์แมง-เอิง-ลาย

นายพลกาสปาร์ด เดอ โคลิญญีเป็นทหารที่มีอำนาจแต่เป็นอูเกอโนต์ พระราชินีแคทเธอรินทรงเกรงในอำนาจของโคลิญญี ในค.ศ. 1572 เจ้าหญิงมาร์เกอรีตแห่งวาลัวส์ พระธิดาของพระราชินีแคทเธอรีนก็อภิเษกกับพระเจ้าอองรีแห่งนาวาร์ตระกูลบูร์บงที่เป็นอูเกอโนต์ กลุ่มอูเกอโนต์จำนวนมากมาร่วมงานอภิเษก อองรีดยุคแห่งกีสบุกเข้าพยายามสังหารโคลิญญี และออกไล่สังหารกลุ่มอูเกอโนต์ในปารีสทั้งหมดอย่างโหดร้าย ทำให้ปารีสเกิดกลียุค เรียกว่า การสังหารหมู่วันเซนต์บาร์โธโลมิว และเมืองอื่นๆในฝรั่งเศสก็เอาอย่างปารีสโดยการไล่สังหารฝ่ายอูเกอโนต์เช่นกัน

เหตุการณ์นี้ทำให้เกิดสงครามอีกครั้ง ฝ่ายอูเกอโนต์คราวนี้เสียเปรียบ แต่ในค.ศ. 1573 ดยุคแห่งอองชูทรงได้รับเลือกให้เป็นกษัตริย์แห่งโปแลนด์ ฝ่ายคาทอลิกในฝรั่งเศสจึงขาดผู้นำ จนกฤษฎีกาแห่งบูโลญ ลิดรอนสิทธิของฝ่ายอูเกอโนต์ไปมาก ที่ระบุอนุญาตให้ประกอบพิธีกรรมเฉพาะในบางเมืองและในที่อยู่อาศัยเท่านั้น และห้ามการประชุมกันที่เกินสิบคน

หลังจากพระเชษฐาพระเจ้าชาร์ลที่ 9 เสด็จสวรรคต ดยุคแห่งอองชูก็ทรงสละบัลลังก์โปแลนด์และกลับมาขึ้นครองราชย์เป็นพระเจ้าอองรีที่ 3 ในค.ศ. 1575 พระองค์ทรงผ่านพระราชกฤษฎีกาแห่งโบลิเออกอบกู้สถานะของพวกอูเกอโนต์ ที่ทำให้ดยุคอองรีแห่งกีสไม่พอใจ ตั้งสันนิบาตโรมันคาทอลิกภายใต้การสนับสนุนของสเปน กดดันให้พระเจ้าอองรีเลิกสิทธิของฝ่ายอูเกอโนต์ในสนธิสัญญาแบร์เยอรัค ในค.ศ. 1584 ฟรองซัวดยุคแห่งอังชู พระอนุชาของพระเจ้าอองรีและรัชทายาทพระองค์เดียว สิ้นพระชนม์ ทำให้บัลลังก์ตกเป็นของพระเจ้าอองรีแห่งนาวาร์ที่เป็นอูเกอโนต์ ในค.ศ. 1584 ดยุคแห่งกีสทำสนธิสัญญาชวงวิลล์ กับพระเจ้าฟิลิปแห่งสเปน ว่าสเปนจะช่วยสันนิบาตโรมันคาทอลิกอย่างจริงจัง

ในค.ศ. 1588 ชาวปารีสที่เป็นโรมันคาทอลิกรวมขบวนประท้วงขับไล่พระเจ้าอองรีที่ 3 ออกจากเมือง เพราะทรงผ่อนปรนฝ่ายอูเกอโนต์ ทำให้ตระกูลกีสเข้ามามีอำนาจในปารีส พระเจ้าอองรีที่ 3 จึงทรงหลอกล่อให้ดยุคอองรีแห่งกีสมาเฝ้าและทรงสั่งให้รุมสังหาร ชาวฝรั่งเศสที่เป็นโรมันคาทอลิกโกรธแค้นพระเจ้าอองรี พระองค์จึงทรงหลบหนีไปหาพระเจ้าอองรีแห่งนาวาร์ มอบบัลลังก์ให้ ทั้งฝ่ายคาทอลิก ที่มีฐานทางเหนือและตะวันออกของประเทศ และฝ่ายโปรเตสแตนต์ ที่มีฐานทางตะวันตกและใต้ ทำสงครามสามเฮนรี ในค.ศ. 1589 พระเจ้าอองรีที่ 3 ทรงถูกลอบปลงพระชนม์ พระเจ้าอองรีแห่งนาวาร์ทรงได้รับชัยชนะและบุกขึ้นไปถึงทางเหนือ แต่ไม่อาจยึดปารีสได้จนพระองค์ทรงอุทานว่า Paris vaut bien une masse. (ปารีสช่างมีค่าเหลือเกิน) ทรงเข้ารีตเป็นโรมันคาทอลิกใน ค.ศ. 1593 ชาวปารีสจึงยอมให้เข้าเมืองแต่โดยดี อองรีแห่งนาวาร์ขึ้นครองราชย์เป็นพระเจ้าอองรีที่ 4 เป็นปฐมกษัตริย์ราชวงศ์บูร์บง

ในค.ศ. 1598 พระเจ้าอองรีที่ 4 ทรงออกพระราชกฤษฎีกาแห่งนองซ์ ให้เสรีภาพทางศาสนาแก่พวกอูเกอโนต์ทุกประการ และเจรจาสงบศึกกับสเปนในสนธิสัญญาแวร์แวงส์ สงครามศาสนาฝรั่งเศสเป็นอันสิ้นสุด