กระบวนการพับตัว (neurulation) ของตัวอ่อนสัตว์มีกระดูกสันหลัง และ neural crest cell[upper-alpha 37]ระยะต้น ๆ ของพัฒนาการในตัวอ่อนมนุษย์ ระยะ 3 ถุง (3-vesicle stage) และระยะ 5 ถุง (5-vesicle stage)สมองของตัวอ่อนมนุษย์ในสัปดาห์ที่ 6

ในพัฒนาการต้นสัปดาห์ที่ 3 เอ็กโทเดิร์มของตัวอ่อนมนุษย์จะกลายเป็นแผ่นยาวหนาที่เรียกว่าแผ่นประสาท (neural plate)[96]ในสัปดาห์ที่ 4 แผ่นประสาทจะขยายกว้างขึ้นให้มีปลายทางหัว (cephalic end) ที่กว้างสุด ตรงกลางที่กว้างน้อยลง และปลายทางหาง (caudal end) ที่แคบปุ่มเหล่านี้เรียกว่า primary brain vesicles เป็นจุดเริ่มต้นของสมองส่วนหน้า สมองส่วนกลาง และสมองส่วนหลัง (hindbrain)[97]

เซลล์สันประสาท (neural crest) ซึ่งแผลงมาจากเอ็กโทเดิร์ม จะอยู่ตามขอบข้าง (lateral) ของแผ่นประสาทในสัปดาห์ที่ 4 ช่วงระยะการพับตัว (neurulation) ส่วนทบประสาท (neural fold) ซึ่งมีเซลล์สันประสาท จะทบปิดกลายเป็นท่อประสาท (neural tube) ซึ่งทำให้เซลล์สันประสาทมาบรรจบกันที่ยอด[98]เซลล์สันประสาทจะวิ่งยาวตลอดท่อประสาทเป็นเซลล์ cranial neural crest cell ที่ปลายทางหัว และเป็นเซลล์ caudal neural crest cell ที่ปลายทางหางต่อมาเซลล์จะแยกออกจากสันแล้วย้ายที่ในกระบวนการ cell migration ในรูปแบบจากหัวไปถึงหาง (craniocaudal) ภายในท่อประสาท[98]เซลล์ที่ปลายหัวจะกลายเป็นสมอง และเซลล์ที่ปลายหางจะกลายเป็นไขสันหลัง[99]

ท่อประสาทจะงอเมื่อเจริญขึ้น กลายเป็นซีกสมองรูปพระจันทร์เสี้ยวทางหัวซีกสมองจะปรากฏในวันที่ 32[100]ในต้นสัปดาห์ที่สี่ ปลายศีรษะจะงอไปข้างหน้ามาก เป็นเหตุการณ์ที่เรียกว่า cephalic flexure[98]ส่วนที่งอไปด้านหน้าจะกลายเป็นสมองส่วนหน้า (prosencephalon)ส่วนโค้งจะกลายเป็นสมองส่วนกลาง (mesencephalon) และส่วนต่อจากส่วนโค้งจะกลายเป็นสมองส่วนหลัง (rhombencephalon)เป็นปุ่มสามปุ่มที่เรียกว่า three primitive vesiclesในสัปดาห์ที่ 5 นี่จะกลายเป็นปุ่ม 5 ปุ่ม (five brain vesicles)[101]คือสมองส่วนหน้าจะแตกออกเป็นสองปุ่ม คือ telencephalon ข้างหน้าและ diencephalon ข้างหลังโดย telencephalon จะกลายเป็นเปลือกสมอง, basal ganglia และโครงสร้างที่สัมพันธ์กันอื่น ๆ ส่วน diencephalon จะกลายเป็นทาลามัสและไฮโปทาลามัสสมองส่วนหลังก็แยกออกเป็นสองส่วนเช่นกัน คือ metencephalon และ myelencephalonโดย metencephalon จะกลายเป็นสมองน้อยและพอนส์ส่วน myelencephalon จะกลายเป็นก้านสมองส่วนท้าย[102]ในช่วงสัปดาห์ที่ 5 เช่นกัน สมองจะแบ่งออกเป็นปล้องซ้ำ ๆ (ในกระบวนการ segmentation) ที่เรียกว่า neuromere[97][103]ในสมองส่วนหลัง นี่เรียกว่า rhombomere[104]

ลักษณะเฉพาะของสมองอย่างหนึ่งก็คือการพับเปลือกที่เรียกว่า gyrification (การพับเปลือกกลายเป็นรอยนูน)ในพัฒนาการช่วงต้น ๆ เปลือกจะเรียบแต่เมื่อถึงสัปดาห์ที่ 24 สัณฐานย่น ๆ เป็นร่องต่าง ๆ ซึ่งแยกกลีบสมองก็ชัดแล้ว[105]

กระบวนการ gyrification ทำให้สามารถมีผิวเปลือกสมองที่ใหญ่กว่า และดังนั้น จึงสามารถทำหน้าที่ทางประชานมากกว่าในสมองปริมาตรเดียวกันประโยชน์อื่น ๆ อาจรวมการสื่อสารที่เร็วระหว่างเซลล์ประสาท[106],การแปลผลทางประชานได้เร็ว[107],การมีความจำใช้งานทางภาษา (verbal working memory) ที่ดีกว่า[107]และการคลอดลูกที่ง่ายกว่า[108][109]กลไกการพับยังไม่ชัดเจน แต่ก็มีทฤษฎีต่าง ๆ[105]รวมทั้งการโก่งเพราะแรงกล (mechanical buckling)[110][28]แรงตึงของแอกซอน (axonal tension)[111]และการเจริญเติบโตที่ไม่เท่ากันของบริเวณต่าง ๆ (differential tangential expansion)[110]

ร่องแรกที่ปรากฏในเดือนที่ 4 ก็คือร่อง lateral cerebral fossa[100]แต่เพราะปลายทางหางของซีกสมองที่กำลังขยายตัวต้องโค้งเข้าไปทางข้างหน้าเพราะมีที่จำกัดจึงปิดร่องนี้กลายเป็นช่องที่ลึกกว่าซึ่งเรียกว่า lateral sulcus ซึ่งเป็นร่องแบ่งสมองกลีบขมับ[100]ในเดือนที่ 6 ร่องอื่น ๆ ก็ได้เกิดแยกสมองกลีบหน้า กลีบข้าง และกลีบท้ายท้อยแล้ว[100]ยีนในจีโนมมนุษย์ คือ ArhGAP11B อาจมีบทบาทสำคัญในกระบวนการ gyrification และ encephalization[upper-alpha 38][113]

สมองตัวอ่อนมนุษย์ที่ 4.5 สัปดาห์ แสดงด้านในของสมองส่วนหน้า สมองตัวอ่อนมนุษย์ที่ 4.5 สัปดาห์ แสดงด้านในของสมองส่วนหน้า  สมองข้างในที่ 5 สัปดาห์ สมองข้างในที่ 5 สัปดาห์  สมองมองจากแนวกลาง (midline) ที่ 3 เดือน สมองมองจากแนวกลาง (midline) ที่ 3 เดือน