พระชายาสองพระองค์ของสุลต่านสุลัยมานมีพระราชโอรสด้วยกันแปดพระองค์ และสี่พระองค์รอดมาจนถึงคริสต์ทศวรรษ 1550: เซห์ซาด มุสตาฟา เซลิม เบยซิด, และจิฮานเกร์ ในบรรดาสี่พระองค์มุสตาฟาเป็นคนเดียวเท่านั้นที่มิได้เป็นโอรสของร็อกเซลานาแต่เป็นโอรสของสุลต่านกึลบาฮาร์ ("กุหลาบแห่งฤดูใบไม้ผลิ") และเป็นผู้มีสิทธิเหนือกว่าพระราชโอรสของร็อกเซลานาในการสืบสันตติวงศ์ ร็อกเซลานาทราบว่าถ้ามุสตาฟาได้เป็นสุลต่านพระโอรสของพระองค์ก็จะถูกสังหาร ตามธรรมเนียมในการขึ้นครองราชย์ของสุลต่านออตโตมันที่ผู้ขึ้นครองเป็นสุลต่านจะสังหารพี่น้องที่เป็นชายทุกคนโดยไม่มีการยกเว้น

มุสตาฟาทรงเป็นผู้มีพระปรีชาสามารถกว่าบรรดาพี่น้องคนอื่น ๆ และได้รับการสนับสนุนโดยปาร์กาลิ อิบราฮิม ปาชาผู้ขณะนั้นยังเป็นคนสนิทของสุลต่าน ราชทูตออสเตรียกล่าวถึงมุสตาฟาว่าในบรรดาพระราชโอรสของสุลต่านสุลัยมานแล้วมุสตาฟาก็เป็นผู้ได้รับการศึกษาเป็นอย่างดีและมีพระชนมายุที่เหมาะสมที่จะขึ้นครองราชย์ซึ่งขณะนั้นก็ราว 24 หรือ 25 พรรษา ราชทูตก็เปรยต่อไปว่าขออย่าให้ผู้มีความเก่งกล้าเช่นมุสตาฟามีโอกาสเข้ามาใกล้ยุโรป และกล่าวต่อไปถึง "ความสามารถอันเป็นธรรมชาติ" ของพระองค์[58]

เป็นที่เชื่อกันร็อกเซลานามีส่วนเกี่ยวข้องกันการเสนอชื่อผู้ที่จะมาสืบราชบัลลังก์ต่อจากสุลต่านสุลัยมาน แม้ว่าในฐานะที่เป็นพระชายาของสุลต่านแล้วร็อกเซลานาก็ไม่น่าจะมีอำนาจอย่างเป็นทางการเช่นเดียวกับสตรีในยุคเดียวกัน แต่ทั้งนี้ก็มิได้เป็นการหยุดยั้งร็อกเซลานาในการพยายามใช้อิทธิพลทางการเมือง โดยเฉพาะเมื่อจักรวรรดิไม่มีกฎเกณฑ์อย่างเป็นทางการในการแต่งตั้งรัชทายาท การหาตัวผู้สืบราชบัลลังก์จึงมักจะเป็นกระบวนการที่มักทำให้เกิดความแตกแยกระหว่างผู้คิดว่าตนมีสิทธิในราชบัลลังก์ ซึ่งเป็นผลทำให้มีการเสียชีวิตกันบ้าง และเพื่อที่จะเป็นการป้องกันการเสียชีวิตของพระโอรสร็อกเซลานาก็พยายามใช้อิทธิพลในการกำจัดผู้ที่สนับสนุนมุสตาฟาในการขึ้นครองราชบัลลังก์[46]

ในการแก่งแย่งอำนาจที่เริ่มโดยร็อกเซลานา[55] โดยการยุยง สุลต่านจึงทรงมีคำสั่งให้สังหารของปาร์กาลิ อิบราฮิม ปาชาและแต่งตั้งรัสเต็ม ปาชาผู้เป็นพระโอรสเขยขึ้นแทนที่ผู้ที่เป็นฝ่ายสนับสนุนพระองค์ ภายในปี ค.ศ. 1552 เมื่อมีการเริ่มรณรงค์ต่อต้านจักรวรรดิเปอร์เชียโดยมีรัสเต็ม ปาชาก็ได้รับหน้าที่ให้เป็นผู้บังคับบัญชาการทหารสูงสุด แผนการกำจัดมุสตาฟาก็เริ่มขึ้น รัสเต็มส่งผู้ที่สุลต่านสุลัยมานทรงไว้วางพระทัยไปทูลว่าในเมื่อพระองค์มิได้เป็นผู้นำทัพ บรรดาทหารต่างก็คิดว่าสมควรแก่เวลาแล้วที่จะให้มุสตาฟาขึ้นครองราชบัลลังก์ และสร้างข่าวลือว่ามุสตาฟาเห็นด้วยกับความคิดที่ว่านี้ สุลต่านสุลัยมานผู้ทรงเชื่อข่าวลือและมีความพิโรธก็ทรงสั่งให้เรียกตัวมุสตาฟากลับมาพิสูจน์พระองค์เอง[59]

มุสตาฟามีทางเลือกสองทาง ทางหนึ่งคือเข้าเฝ้าพระราชบิดาซึ่งเป็นการเสี่ยงต่อการถูกสังหาร หรือไม่ยอมเข้าเฝ้าซึ่งก็จะถูกกล่าวหาว่าทรยศ ในที่สุดพระองค์ก็ตัดสินพระทัยเข้าเฝ้าและเชื่อว่าจะทรงได้รับการสนับสนุนจากทหารผู้ซึ่งจะช่วยพิทักษ์พระองค์ บัสเบสค์อ้างว่าเป็นผู้เห็นเหตุการณ์ในวาระสุดท้ายของมุสตาฟาบรรยายว่า เมื่อมุสตาฟาเข้ามาในเต้นท์ของพระราชบิดาอีนุคก็เข้าจู่โจม พระองค์ทรงต่อสู้ด้วยความกล้าหาญ สุลต่านสุลัยมานทรงอยู่ห่างจากเหตุการณ์แต่เพียงม่านบังและทรงส่งสัญญาณให้อีนุคผู้ในที่สุดก็ล้มมุสตาฟาและเอาสายธนูรัดคอจนสิ้นพระชนม์[60]

เชื่อกันจิฮานเกร์พระมารดาของมุสตาฟาสิ้นพระชนม์เพียงสองสามเดือนให้หลัง จากความโทมนัสหลังจากที่ได้ข่าวว่าลูกพี่ลูกน้องอีกคนหนึ่งของมุสตาฟาก็ถูกฆาตกรรมตามไปด้วยเช่นกัน[61] พี่น้องอีกสองคนที่ยังรอดชีวิตอยู่ เบยซิดและเซลิมถูกส่งตัวไปยังส่วนอื่น ๆ ของจักรวรรดิ แต่ภายในสองสามปีหลังจากนั้นก็เกิดสงครามกลางเมืองระหว่างพี่ ๆ น้อง ๆ ด้วยกัน แต่ละคนต่างก็มีกองสนับสนุนของตนเอง[62] เซลิมได้รับการสนับสนุนโดยกองทัพของสุลต่านสุลัยมานและทรงได้รับชัยชนะต่อเบยซิดที่คอนยาในปี ค.ศ. 1559 เบยซิดต้องหนีไปพึ่งจักรวรรดิเปอร์เชียพร้อมกับลูกชายอีกสี่คน หลังจากการเจรจาทางการทูตแล้วสุลต่านก็เรียกร้องให้ชาห์ทาห์มาสพ์ แห่งจักรวรรดิเปอร์เชียให้สังหารเบยซิดหรือส่งตัวกลับ ชาห์ทาห์มาสพ์จึงทรงสังหารเบยซิดและพระโอรสทั้งสี่พระองค์ในปี ค.ศ. 1561 เป็นการแลกเปลี่ยนกับทองที่ได้รับจากสุลต่าน[61] การสังหารพระอนุชาและพระนัดดาก็เท่ากับเป็นการเปิดโอกาสให้เซลิมเป็นรัชทายาทในราชบัลลังก์เต็มตัว และทรงขึ้นครองเจ็ดปีต่อมา เมื่อวันที่ 5/6 กันยายน ค.ศ. 1566[63] สุลต่านสุลัยมานเสด็จจากอิสตันบุลเพื่อนำทัพไปรณรงค์ในราชอาณาจักรฮังการี แต่เสด็จสวรรคตก่อนที่จักรวรรดิออตโตมันจะได้รับชัยชนะต่อฮังการีในยุทธการ Szigetvár ในราชอาณาจักรฮังการี[64]