เป็นเวลามากกว่าสามทศวรรษแล้วหลังจากการค้นพบตัวยาและฤทธิ์ในการต้านเชื้อแบคทีเรียของอีริโรมัยซินเอ นักวิจัยที่เกี่ยวข้องต่างก็พยายามที่จะสังเคราะห์ยาชนิดดังกล่าวขึ้นให้ได้ภายในห้องปฏิบัติการ อย่างไรก็ตาม ด้วยเหตุที่ยาชนิดดังกล่าวมี stereospecific carbon มากถึง 10 ตำแหน่ง และมีหมู่แทนที่ที่จำเพาะเจาะจงหลากหลายตำแหน่งทำให้เป็นการยากลำบากที่จะสังเคราะห์อีริโธรมัยซินเอขึ้นในห้องปฏิบัติการได้อย่างครบถ้วนสมบูรณ์เหมือนต้นแบบ[32] การสังเคราะห์โครงสร้างที่มีความสัมพันธ์กับอีริโรมัยซินเอและสารตั้งต้น อย่าง 6-deoxyerythronolide B ได้สำเร็จ เป็นการค้นพบแนวทางใหม่ที่เป็นไปได้ที่จะการสังเคราะห์อีริโรมัยซิน และยาปฏิชีวนะกลุ่มแมคโครไลด์อื่นขึ้นมาได้ในห้องปฏิบัติการ[33] อย่างไรก็ตาม ถึงแม้จะมีนักวิทยาศาสตร์หลากหลายแขนง อย่างเช่น Robert Burns Woodward นักเคมีอินทรีย์ชาวอเมริกันที่ได้พยายามที่จะสังเคราะห์ยาอีริโรมัยซินเอขึ้นมาจากห้องปฏิบัติ แต่ความพยายามเหล่านั้นก็ประสบล้มเหลวในที่สุด [14][15][16] โดยกระบวนการสังเคราะห์โดยสังเขปเริ่มจากการสังเคราะห์จากตำแหน่งที่ (7) และ (8) จากนั้นนำสารสังเคราะห์ทั้งสองที่ได้มาทำปฏิกิริยากัน สารที่ได้จากปฏิกิริยาจะเป็นสารตั้งต้นในการเกิดปฏิกิริยาในลำดับขั้นต่อๆไป ได้แก่ การเกิดปฏิกิริยาไฮโดรไลสิส (Hydrolysis) และปฏิกิริยาการสร้างสารกลุ่มอัลดอลเพื่อให้เป็น stereospecific centers ของโครงสร้าง (stereospecific aldolization) สารประกอบอีโนน (enone) บริสุทธ์ที่ได้ในขั้นตอนสุดท้ายจะถูกเปลี่ยนเป็นสาร dithiadecalin (9) โดยปฏิกิริยารีดักชัน (reduction) และออกซิเดชัน (oxidation) จากนั้น dithiadecalin ที่ได้จะถูกเปลี่ยนเป็นสารประกอบคีโตน (10) และอัลดีไฮด์ (11) ในที่สุด