ความผิดปกติของระบบทางเดินอาหาร อย่างเช่น ท้องเสีย, ปวดท้อง, และอาเจียน เป็นอาการข้างเคียงที่พบได้ทั่วไปในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วยยาอีริโธรมัยซิน เนื่องจากยาดังกล่าวมีผลกระตุ้นการทำงานของเอนไซม์โมทิลิน (Motilin) .[20] ด้วยเหตุนี้เอง จึงไม่ค่อยมีการสั่งจ่ายอีริโธรมัยซินเป็นยาทางเลือกแรกในการรักษามากเท่าใดนัก อย่างไรก็ตาม ยาดังกล่าวอาจมีประโยชน์ในการรักษาผู้ป่วยที่มีการทำงานของกล้ามเนื้อกระเพาะอาหารลดน้อยลง (Gastroparesis) เนื่องจากยาดังกล่าวมีคุณสมบัติกระตุ้นการบีบตัวของทางเดินอาหารส่วนบน (Prokinetic effect)[6] นอกจากนี้ ยังมีการใช้ประโยชน์จากคุณสมบัติดังกล่าวในการเร่งการบีบตัวเพื่อไล่เศษอาหารออกจากกระเพาะอาหารในผู้ป่วยที่จะได้รับการส่องกล้องตรวจกระเพาะอาหาร (esophagogastroduodenoscopy)[21] [22]

อาการไม่พึงประสงค์ที่รุนแรงที่อาจเกิดขึ้นได้ในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วยยาอีริโธรมัยซิน ได้แก่ หัวใจเต้นผิดจังหวะ (Arrhythmia) ร่วมกับการมีช่วง QT segment ที่นานกว่าปกติ (Prolonged QT intervals) รวมไปถึงการเกิด torsades de pointes ซึ่งภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะชนิดร้ายแรงอย่างหนึ่ง นอกจากนี้ยาดังกล่าวอาจทำให้เกิดภาวะหูหนวกได้ชั่วคราว (reversible erythromycin-induced deafness) ซึ่งจะสามารถกลับเป็นปรกติได้เมื่อหยุดยา [23] [24] แต่ในบางรายอาจเกิดความผิดปกติดังกล่าวแบบถาวรได้ [25] ยิ่งไปกว่านั้นยาดังกล่าวอาจทำให้เกิดปฏิกิริยาการแพ้ยาได้ ซึ่งอาจมีอาการได้ตั้งแต่การเกิดผื่นลมพิษ (Urticaria) ไปจนถึงการเกิดปฏิกิริยาการแพ้ยาที่รุนแรงอย่าง Anaphylaxis ซึ่งเป็นอันตรายถึงแก่ชีวิตได้ ภาวการณ์คั่งของน้ำดี (Cholestasis), ปฏิกิริยาการแพ้ยาแบบกลุ่มอาการสตีเฟนส์-จอห์นสัน (Stevens–Johnson syndrome) และปฏิกิริยาการแพ้ยาแบบท็อกซิก อีพิเดอร์มัล เนโครไลซิส (toxic epidermal necrolysis) เป็นอาการข้างเคียงรุนแรงที่อาจเกิดขึ้นได้ แต่พบอุบัติการณ์การเกิดได้ค่อนข้างน้อย แต่อาจรุนแรงจนถึงแก่ชีวิตได้[1]

การศึกษาหลายการศึกษาที่ผ่านมาแสดงให้เห็นเชิงประจักษ์ถึงความสัมพันธ์ของการได้รับยาอีริโธรมัยซินทั้งในเด็กก่อนคลอดและเด็กทารกหลังคลอดกับการเกิดการตีบตันช่องไพลอริค (pyloric stenosis) ซึ่งเป็นทางผ่านของอาหารจากกระเพาะอาหารลงสู่ลำไส้เล็ก [1] [26] การใช้ยาอีริโรมัยซิน (โดยเฉพาะอย่างยิ่ง การใช้ยาเป็นระยะเวลานานในขนาดที่มีฤทธิ์ในการฆ่าเชื้อแบคทีเรีย รวมไปถึงการได้รับผ่านทางน้ำนม) ในทารกแรกเกิดอาจนำไปสู่การเกิดการตีบตันช่องไพลอริคได้ [27][28] การใช้ยาอีริโรมัยซินเพื่อรักษาภาวะ ที่มีกระแสเลือดไปเลี้ยงลำไส้ลดลงจนทำให้ทารกรับนมไม่ได้ (feeding intolerance) พบว่าไม่มีความสัมพันธ์กับการเกิดการหนาตัวของกล้ามเนื้อหูรูดไพลอริคจนทำให้เกิดการตีบตันของช่องไพลอริค (hypertrophic pyloric stenosis ) [27]นอกจากนี้ ยังพบว่าอีริโธรมัยซิน เอสไทเลทมีความสัมพันธ์กับการเกิดโรคพิษต่อตับชนิดผันกลับได้ (reversible hepatotoxicity) ในหญิงตั้งครรภ์ โดยยาดังกล่าวจะทำให้เกิดการเพิ่มขึ้นของเอนไซม์ glutamic-oxaloacetic transaminase ในกระแสเลือด จึงไม่แนะนำให้ใช้ยาดังกล่าวในหญิงที่อยู่ระหว่างการตั้งครรภ์ ยิ่งไปกว่านั้นแล้ว หลักฐานเชิงประจักษ์ทางการแพทย์บางแหล่งค้นพบว่ายาดังกล่าวอาจทำให้เกิดพิษต่อตับได้เช่นกันในกลุ่มประชากรทั่วไป[29]ส่วนผลข้างเคียงต่อระบบประสาทส่วนกลางนั้น พบว่าการได้รับอีริโธรมัยซินอาจทำให้เกิดความผิดปกติทางจิต (psychotic reaction), ฝันร้าย (nightmares) และเหงื่อออกตอนกลางคืน (night sweats) ได้ [30] ทั้งนี้ การใช้ยาอีริโธรมัยซินรวมกับยาเม็ดคุมกำเนิดชนิดรับประทาน อาจทำให้ประสิทธิภาพของยาเม็ดคุมกำเนิดลดลง เนื่องจากอีริโธรมัยซินมีผลต่อเชื้อประจำถิ่น (Normal flora) ในลำไส้ จึงมีผลต่อกระบวนการดูดซึมยาฮอร์โมนกลับ (enterohepatic circulation) ได้ นอกจากนี้แล้ว อีริโธรมัยซินยังมีฤทธิ์ยับยั้งการทำงานของระบบ cytochrome P450 ซึ่งทำหน้าที่ในการเปลี่ยนแปลงยาหลากหลายชนิด ดังนั้น เมื่อใช้ยาอีริโธรมัยซินร่วมกับยาชนิดอื่น อาจทำให้ระดับของยาอื่นที่ใช้ร่วมเปลี่ยนแปลงไป จนเกิดอันตรายได้ เช่น ยาวาร์ฟาริน (warfarin) เป็นต้น[1][31]