ในปี ค.ศ. 1949 นักวิทยาศาสตร์ชาวฟิลิปปินส์ ชื่อ Dr. Abelardo B. Aguilar ได้ส่งตัวอย่างดินที่เก็บได้ไปให้บริษัทผู้ว่าจ้างของเขา ซึ่งก็คือบริษัท Eli Lilly ในขณะนั้น จากนั้นทีมนักวิจัยของบริษัท ซึ่งนำโดย J. M. McGuire ได้ทำการแยกอีริโธรมัยซินออกจากสารผสมที่ได้จากการสันดาป (metabolic products) ของเชื้อ Streptomyces erythreus] (ต่อมาเปลี่ยนชื่อเป็น "Saccharopolyspora erythraea" ในภายหลัง) ที่พบในตัวอย่างดินดังกล่าวได้สำเร็จ [10][11]

บริษัท Eli Lilly ได้รับความคุ้มครองด้านสิทธิบัตรจากการค้นพบสารดังกล่าวในปี ค.ศ.1953 (US patent 2653899) ผลิตภัณฑ์ยาที่ได้ถูกนำออกสู่ตลาดในปี ค.ศ.1952 [3]ภายใต้ชื่อการค้า Ilosone [4](ตามชื่อพื้นที่ที่ค้นพบตัวอย่าง ซึ่งก็คือจังหวัดอิโลอิโล่ (Iloilo) ในประเทศฟิลิปปินส์) และในสมัยก่อนมีการเรียกชื่ออีริโธรมัยซินในอีกชื่อหนึ่ง คือ Ilotycin[12]

ในปี ค.ศ. 1981 Robert B. Woodward ศาสตร์ตราจาย์ด้านเคมี ณ มหาวิทยาลัยฮาวาร์ด (Harvard University) ซึ่งเป็นผู้ที่ได้รับรางวัลโนเบลสาขาเคมีในปี 1965 (ได้รับรางวัลหลังจากเสียชีวิตแล้ว) [13] ร่วมกับทีมนักวิจัยจำนวนหนึ่งได้ค้นพบ stereocontrolled asymmetric center ตำแหน่งแรกของการสังเคราะห์อีริโธรมัยซิน เอ (erythromycin A)[14][15][16]

ยาปฏิชีวนะอีกชนิดหนึ่งที่มีชื่อว่า คลาริโธรมัยซิน (clarithromycin) ได้ถูกพัฒนาขึ้นในปี ค.ศ. 1970 โดยนักวิทยาศาสตร์ของบริษัทยาสัญชาติญี่ปุ่นที่มีชื่อว่า Taisho Pharmaceutical ซึ่งยาดังกล่าวมีคุณสมบัติที่เหนือกว่าอีริโธรมัยซินคือ มีความคงทนต่อกรดได้มากกว่า จึงสามารถบริหารยาโดยการรับประทานหลังอาหารได้[17]

นักวิทยาศาสตร์แห่ง Chugai Pharmaceuticals ได้ค้นพบว่าอนุพันธ์ของอีริโธรมัยซิน (Erythromycin-derivertives) ที่มีชื่อว่า Mitemcinal มีฤทธิ์กระตุ้นการทำงานของเอนไซม์โมทิลิน (Motilin) อย่างไรก็ตาม อนุพันธ์ดังกล่าวนั้นไม่มีคุณสมบัติในการยับยั้งการเจริญเติบโตหรือฆ่าเชื้อแบคทีเรียได้ ด้วยเหตุนี้เอง อีริโธรมัยซินจึงถูกใช้ประโยชน์จากคุณสมบัติดังกล่าวซึ่งเป็นการใช้ประโยชน์ที่นอกเหนือจากที่ระบุไว้ในฉลาก (Off-label use) กันอย่างแพร่หลายในการรักษาภาวะที่มีการเคลื่อนไหวของทางเดินอาหารที่ผิดปกติ อย่างเช่น ภาวะที่กล้ามเนื้อกระเพาะอาหารทำงานน้อยลง (Gastroparesis) ซึ่งหาก mitemcinal มีประสิทธิภาพในการเป็นสารพวกโปรไคเนติกส์ (Prokinetic agents) ซึ่งมีฤทธิ์เพิ่มการเคลื่อนไหวของทางเดินอาหารส่วนบน แสดงว่าสารดังกล่าวก็จะมีประโยชน์อย่างมีนัยสำคัญในการรักษาความผิดปกติที่มีการเคลื่อนไหวของทางเดินอาหารน้อย[7][18][19] อย่างไรก็ตาม การเลือกใช้อีริโธรมัยซินเพื่อแก้ไขปัญหาความผิดปกติของทางเดินอาหารในประเด็นดังกล่าวถือเป็นความเสี่ยงหนึ่งต่อการทำให้เกิดเชื้อแบคทีเรียดื้อยาได้