ยังไม่ทราบแน่นอนถึงสาเหตุที่แท้จริง[7] แต่มีการระบาดเป็นครั้งคราวในชุมชน ทำให้น่าจะเชื่อว่าเป็นสาเหตุมาจากจุลชีพได้มีการเสนอถึงสาเหตุจากจุลชีพหลายชนิด ที่อาจจะสัมพันธ์กับโรคนี้เช่น ริกเก็ตเซีย (Rickettsia), ไวรัสเอ็ปสไตน์-บาร์ จากไรฝุ่นบ้าน (Dermatophagoides Epstein-Barr Virus), หัด, หัดเยอรมัน และอื่น ๆ อีก แต่ยังไม่มีหลักฐานใดยืนยันว่าจุลชีพชนิดไหนเป็นสาเหตุของโรคคาวาซากิ แต่เป็นไปได้ที่จะกระตุ้นให้ผู้ป่วยบางคนตอบสนองทางระบบภูมิคุ้มกัน (Immune System) ผิดปกติทำให้เกิดโรค[1]