โรคนอนไม่หลับมรณะ (อังกฤษ: fatal insomnia) เป็นโรคที่หายากยิ่งซึ่งทำให้ผู้ป่วยมีปัญหาเรื่องการหลับอันเป็นอาการเด่นของโรค[2] ปัญหานอนไม่หลับตรงแบบค่อย ๆ เริ่มเป็นและเป็นหนักขึ้นเรื่อย ๆ[3] ส่วนอาการอื่น เช่น ปัญหาการพูด ปัญหาการประสานงานกล้ามเนื้อ และภาวะสมองเสื่อม[4][5] ผู้ป่วยโรคนี้มักเสียชีวิตภายในไม่กี่เดือนถึงปีจัดเป็นโรคพรีออนของสมอง[2] ปกติเกิดจากการกลายพันธุ์ของยีนที่เข้ารหัสโปรตีน PrPC[2] โรคนี้มีอยู่สองแบบ คือ โรคนอนไม่หลับมรณะในวงศ์ตระกูล (fatal familial insomnia, FFI) ซึ่งมีการถ่ายทอดแบบทายกรรมลักษณะเด่น และโรคนอนไม่หลับมรณะแบบเกิดห่าง ๆ (sporadic fatal insomnia, sFI) ซึ่งเกิดจากการกลายพันธุ์ที่ไม่ได้มีการถ่ายทอดทางพันธุกรรม การวินิจฉัยมาจากอาการ และสนับสนุนด้วยการศึกษาการหลับ เพ็ตสแกน และการตรวจพันธุกรรมถ้าคนในครอบครัวผู้ป่วยมีประวัติโรคนี้ โรคนี้ยืนยันการวินิจฉัยได้แต่วิธีการชันสูตรพลิกศพสมองหลังเสียชีวิตแล้วเท่านั้น เช่นเดียวกับโรคพรีออนแบบอื่น[1]โรคนอนไม่หลับมรณะนี้ไม่มีทางรักษาที่ทราบ และผู้ป่วยจะมีอาการมากขึ้นเรื่อย ๆ จนนำไปสู่ประสาทหลอน อาการเพ้อ และสภาพสับสนคล้ายภาวะสมองเสื่อม จนเสียชีวิตในที่สุด[6] อายุอยู่รอดเฉลี่ยหลังเริ่มมีอาการคือ 18 เดือน[6] มีบันทึกผู้ป่วยคนแรกในประเทศอิตาลีใน ค.ศ. 1765[7]