โรงเรียนมหิดลวิทยานุสรณ์จัดระบบการบริหารโดยหลัก ๆ เป็น 2 ส่วนคือ บุคลากรกลุ่มครูสังกัดสาขาวิชา และบุคลากรกลุ่มปฏิบัติการสังกัดฝ่าย ดังต่อไปนี้[13]

สาขาวิชา

• สาขาวิชาคณิตศาสตร์และวิทยาการคำนวณ
• สาขาวิชาฟิสิกส์
• สาขาวิชาเคมี
• สาขาวิชาชีววิทยาและวิทยาศาสตร์สุขภาพ
• สาขาวิชาศิลปศาสตร์
• สาขาวิชาภาษาต่างประเทศ

ฝ่าย

• ฝ่ายวิชาการ
• ฝ่ายวิทยบริการ
• ฝ่ายวิเทศสัมพันธ์
• ฝ่ายกิจการหอพัก
• ฝ่ายอำนวยการ
• ฝ่ายคลังและพัสดุ
• ฝ่ายอาคารสถานที่และยานพาหนะ
• โครงการบริการวิชาการ