งานวิจัยด้วยการสร้างภาพทางสมอง (neuroimaging) และทางพยาธิวิทยาแสดงว่า รอยโรคที่สมองกลีบหน้า โดยเฉพาะที่อยู่ทางด้านหน้า, และ corpus callosum[2] เป็นเหตุเกิดทางกายภาพที่เกี่ยวข้องกับกลุ่มอาการมือต่างดาวมากที่สุด[3] เขตสมองเหล่านี้มีการทำงานร่วมกันอย่างใกล้ชิดในการวางแผนพฤติกรรมและเป็นวิถีประสาทช่วงสุดท้ายก่อนที่พฤติกรรมจะเกิดขึ้น[17]

อาการที่เกิดจากรอยโรคที่ corpus callosum รวมการเคลื่อนไหวของมือที่ไม่ถนัดโดยไม่ได้ตั้งใจ โดยที่คนไข้มักจะมีความขัดแย้งกันระหว่างมือทั้งสอง คือ มือหนึ่งจะทำงานเป็นปฏิปักษ์กับอีกมือหนึ่ง[16] ตัวอย่างเช่น คนไข้คนหนึ่งยกบุหรี่ขึ้นมาที่ปากของตนด้วยมือที่ไม่มีปัญหาอะไร (คือมือขวาที่เธอถนัด)หลังจากนั้น มือต่างดาวข้างซ้ายที่ไม่ใช่มือถนัดก็จับตัวบุหรี่นั้น ดึงบุหรี่ออกจากปาก แล้วโยนมันทิ้งก่อนที่มือขวาที่ถนัด ที่อยู่ใต้อำนาจจิตใจ จะจุดบุหรี่นั้นได้ดังนั้น คนไข้จึงคาดการณ์ว่า "ดิฉันเดาว่า 'เขา' คงไม่ต้องการให้ดิฉันสูบบุหรี่ม้วนนั้น"ส่วนคนไข้อีกคนหนึ่ง กำลังติดกระดุมเสื้อของตนด้วยมือถนัดที่อยู่ใต้อำนาจจิตใจ ในขณะที่มือที่ไม่ถนัดเป็นมือต่างดาวก็พยายามจะถอดกระดุมเสื้อ

ส่วนอาการที่เกิดจากรอยโรคที่สมองกลีบหน้ามักจะมีผลต่อมือที่ถนัด แต่ก็มีผลต่อมือข้างใดข้างหนึ่งก็ได้ ขึ้นอยู่กับซีกสมองกลีบหน้าด้านใน (medial) ที่เกิดความเสียหาย และมักจะมีผลเป็น grasp reflex[18], การลูบคลำวัตถุที่บังคับไม่ได้, และความยากลำบากในการปล่อยวัตถุที่อยู่ในมือ[17]

แต่ในกรณีโดยมาก อาการมือต่างดาวแบบคลาสสิกเกิดจากความเสียหายในสมองกลีบหน้าด้านใน (medial) พร้อมกับ corpus callosum[2][14] ในคนไข้พวกนี้ เหตุหลักของความเสียหายก็คือเนื้อคอร์เทกซ์ตายเหตุขาดเลือด (infarction) ที่มีในซีกสมองข้างเดียวหรือสองข้างในเขตที่หลอดเลือดแดง anterior cerebral artery หรือหลอดเลือดอื่น ๆ ที่สืบเนื่องกันเป็นทางส่งเลือด[17] หลอดเลือดแดง anterior cerebral artery ส่งเลือดพร้อมด้วยออกซิเจนไปยังส่วนด้านใน (medial) ต่าง ๆ โดยมากของสมองกลีบหน้าและไปยัง 2/3 ส่วนหน้าของ corpus callosum[2][19] และเนื้อคอร์เทกซ์ตายอาจจะมีผลเป็นความเสียหายในจุดต่าง ๆ ที่ต่อเนื่องกันในสมองที่รับเลือดมาจากหลอดเลือดนั้นเพราะว่าความเสียหายต่อสมองกลีบหน้าด้านในมักจะเกิดพร้อมกับรอยโรคใน corpus callosum อาการของโรคที่เกิดจากสมองกลีบหน้าอาจจะเป็นไปพร้อมกับอาการของโรคที่เกิดจากรอยโรคใน corpus callosum แต่ความเสียหายที่จำเพาะเจาะจงต่อ corpus callosum เท่านั้น มักจะไม่มีอาการของโรคที่เกิดจากสมองกลีบหน้า[14]