เหตุ ของ กลุ่มอาการเซโรโทนิน

มียาเป็นจำนวนมากที่ถ้าใช้ขนาดมากเดี่ยว ๆ หรือใช้ร่วมกับยาอื่นสามารถทำให้เกิดอาการ

ประเภท	ยา
ยาแก้ซึมเศร้า	Monoamine oxidase inhibitors (MAOIs)[4], Tricyclic antidepressant (TCA)[4], SSRI [4], Serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor[4], nefazodone[9], trazodone[9], และ mirtazapine[4]
โอปิออยด์	Dextropropoxyphene[10], ทรามาดอล [4], tapentadol, เพทิดีน (meperidine)[4], เฟนทานิล [4], pentazocine[4], บิวพรีนอร์ฟีน [11], ออกซิโคโดน [12], ไฮโดรโคโดน [12]
ยากระตุ้นระบบประสาทกลาง	MDMA[4], MDA[4], phentermine[10], amfepramone (diethylpropion)[10], สารปล่อยเซโรโทนิน (serotonin releasing agents)[7] เช่น แอมเฟตามีนที่ทำให้ประสาทหลอน[10], sibutramine[4], methylphenidate[10], methamphetamine[13], โคเคน [10]
สารต้านตัวรับ 5-HT1	Triptan[4][10]
สารก่ออาการโรคจิต (Psychedelics)	tryptamine[4], แอลเอสดี [14][15]
สมุนไพร	Hypericum perforatum (St John's wort)[4], Peganum harmala (Syrian rue)[4], โสม Panax ginseng[4], จันทน์เทศ [16], Pausinystalia johimbe (Yohimbe)[17]
อื่น ๆ	ทริปโตเฟน [4], L-Dopa[18], valproate[4], buspirone[4], lithium[4], linezolid[4][19], dextromethorphan[4], 5-Hydroxytryptophan[9], คลอเฟนิรามีน[10], ริสเพอริโดน [20], olanzapine[21], ondansetron[4], granisetron[4], metoclopramide[4], ริโตนาเวียร์[4], metaxalone[4]

กรณีเซโรโทนินเป็นพิษจำนวนมากเกิดในคนไข้ที่ทานยารวมที่ช่วยกันเพิ่มระดับเซโรโทนินในไซแนปส์[8]หรืออาจเกิดขึ้นเพราะทานยาขนานเดียวเกินขนาด[22]การใช้ยา Monoamine oxidase inhibitor (MAOI) ร่วมกับสารตั้งต้นของเซโรโทนินที่ทานเป็นอาหารเสริมเช่น L-tryptophan หรือ 5-htp เป็นความเสี่ยงสำคัญต่ออาการที่รุนแรงถึงชีวิต[23]การใช้ยา MAOI ร่วมกับตัวทำการของตัวรับเซโรโทนินแบบ tryptamine ซึ่งมีในพืชบางอย่าง สามารถมีอันตรายคล้ายกับเมื่อใช้ร่วมกับสารตั้งต้น นอกจากนั้น MAOI หลายอย่างยับยั้งเอนไซม์ monoamine oxidase แบบกลับไม่ได้ซึ่งอาจจะต้องใช้เวลาถึง 4 อาทิตย์ก่อนที่ร่างกายจะผลิตเอนไซม์ใหม่แทนได้[24]

มียาหลายอย่างที่เข้าใจผิดว่าเป็นเหตุต่อเซโรโทนินเป็นพิษ ยกตัวอย่างเช่น

มีรายงานคนไข้ที่แสดงยาระงับอาการทางจิตนอกแบบ (atypical antipsychotic) ว่าเป็นเหตุ แต่ว่า เภสัชวิทยาของยาแสดงว่า ไม่น่าจะทำให้เกิดอาการ[25]
มีการเสนอว่า mirtazapine ไม่มีผลต่อระบบเซโรโทนินที่มีนัยสำคัญ และดังนั้น จริง ๆ ไม่ใช่เป็นยาที่มีฤทธิ์ต่อสองระบบ (ปัจจุบันจัดเป็น Noradrenergic and specific serotonergic antidepressant)[26] และไม่เป็นเหตุต่ออาการ
มีรายงานว่า Bupropion สามารถเป็นเหตุของเซโรโทนินเป็นพิษ[27][28] แต่ไม่มีหลักฐานว่ายามีฤทธิ์ต่อระบบเซโรโทนิน จึงเชื่อว่าไม่น่าจะทำให้เป็นพิษ[29]

ในปี 2549 องค์การอาหารและยาสหรัฐ (FDA) ประกาศคำเตือนที่แสดงว่า การใช้ยา SSRI หรือ Serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor (SNRI) บวกกับยา triptan หรือ sibutramine สามารถนำไปสู่อาการเซโรโทนินเป็นพิษที่รุนแรง[30]ซึ่งนักวิจัยบางท่านคัดค้านเพราะว่ากรณีคนไข้ที่ FDA รายงานไม่ผ่านเกณฑ์วินิจฉัย (Hunter criteria) ว่าเป็นกลุ่มอาการเซโรโทนิน[30][31]แต่ว่าอาการนี้ก็เกิดขึ้นในกรณีรักษาจริง ๆ อย่างน่าแปลกใจ และเพราะว่าบุคคลมีลักษณะทางพันธุกรรมที่ต่าง ๆ กัน อาการจึงสัมพันธ์กับยาที่ไม่คาดหมายบางอย่างรวมทั้ง mirtazapine[32][33]

ความเสี่ยงสัมพัทธ์และความรุนแรงของทั้งผลข้างเคียงของยาที่มีฤทธิ์ต่อระบบเซโรโทนินและความเป็นพิษของเซโรโทนิน ทั้งในยาเดี่ยว ๆ หรือใช้รวมกัน เป็นเรื่องซับซ้อนอาการมีรายงานในคนไข้ทุกกลุ่มอายุ รวมทั้งคนสูงอายุ เด็ก หรือแม้แต่เด็กแรกเกิดเนื่องจากได้รับยาเมื่ออยู่ในครรภ์[34][35][36][37]ความเป็นพิษทางเซโรโทนินของยา SSRI จะเพิ่มขึ้นตามขนาดยา แต่แม้เมื่อใช้ยาเกินขนาด ก็ยังไม่เพียงพอจะให้ถึงตายจากเซโรโทนินเป็นพิษในผู้ใหญ่ที่แข็งแรง[38][39]ระดับที่เพิ่มขึ้นของเซโรโทนินในระบบประสาทกลางจะถึงระดับที่อาจถึงชีวิตก็ต่อเมื่อใช้ยารวมกันที่มีกลไกการทำงานที่แตกต่างกัน[7]ยาอื่น ๆ นอกจาก SSRI ก็มีฤทธิ์ยับยั้งการนำเซโรโทนินไปใช้ใหม่ในระดับที่มีนัยสำคัญทางคลินิก (เช่น ทรามาดอล แอมเฟตามีน และ MDMA) และสัมพันธ์กับกรณีเป็นพิษที่รุนแรง[4][40]