การออกกำลังกายมีผลมากต่อโครงสร้าง หน้าที่การทำงาน และการรู้คิดของสมอง[1][2][3][4]งานวิจัยในมนุษย์จำนวนมากแสดงว่า การออกกำลังกายแบบแอโรบิก (จากเบาถึงหนักที่ใช้กระบวนการสร้างพลังงานโดยออกซิเจน) โดยอย่างน้อย 30 นาทีทุกวันปรับปรุงการทำงานของสมอง โดยปรับหน้าที่การรู้คิด (cognitive function) การแสดงออกของยีน สภาพพลาสติกทางประสาท (neuroplasticity) และพฤติกรรมที่มีผลดีผลที่ได้ในระยะยาวรวมทั้งการเกิดเซลล์ประสาท (neurogenesis) ที่เพิ่มขึ้น, การทำงานทางประสาทที่ดีขึ้น (เช่นในการส่งสัญญาณแบบ c-Fos และ BDNF), การรับมือกับความเครียดที่ดีขึ้น, การควบคุมพฤติกรรมที่ดีขึ้น, ความจำชัดแจ้ง (declarative) ความจำปริภูมิ (spatial) ความจำใช้งาน (working) ที่ดีขึ้น, และการปรับปรุงทางโครงสร้างและหน้าที่ของสมองและวิถีประสาทที่สัมพันธ์กับการควบคุมการรู้คิดและความจำ[1][2][3][4][5][6][7][8][9][10]ผลการออกกำลังกายต่อความรู้คิดอาจช่วยการเรียนหนังสือในนักเรียนนักศึกษา เพิ่มผลิตผลการทำงาน ช่วยรักษาการทำงานของสมองในคนแก่ ป้องกันหรือบำบัดความผิดปกติทางประสาทแบบต่าง ๆ และปรับปรุงคุณภาพชีวิตโดยทั่วไป[1][11][12]คนที่ออกกำลังกายแบบแอโรบิกอย่างสม่ำเสมอ (เช่น วิ่ง เดินเร็ว ว่ายน้ำ และขี่จักรยาน) ได้คะแนนดีกว่าเมื่อตรวจสอบการทำงานทางประสาทจิตวิทยาที่วัดหน้าที่การรู้คิดบางอย่าง เช่น การควบคุมการใส่ใจ การหยุดพฤติกรรมอัตโนมัติเพื่อทำสิ่งที่ได้ผลกว่า (inhibitory control) ความยืดหยุ่นทางการรู้คิด ความจำใช้งานในด้านการอัพเดตและความจุ ความจำชัดแจ้ง ความจำปริภูมิ และความเร็วในการประมวลข้อมูล[1][5][7][9][10]การออกกำลังกายแบบแอโรบิกยังเป็นยาแก้ซึมเศร้าและยาทำให้ครึ้มใจอีกด้วย[13][14][15][16]ดังนั้น การออกกำลังกายให้สม่ำเสมอจะปรับปรุงอารมณ์และความภูมิใจในตนเอง (self-esteem) ให้ดีขึ้นโดยทั่วไป[17][18]การออกกำลังกายแบบแอโรบิกให้สม่ำเสมอจะปรับปรุงอาการที่สัมพันธ์กับความผิดปกติของระบบประสาทกลาง (CNS disorder) ต่าง ๆ และสามารถใช้เป็นการรักษาเสริมสำหรับความผิดปกติเหล่านั้น มีหลักฐานที่ชัดเจนถึงประสิทธิผลของการออกกำลังกายเพื่อรักษาโรคซึมเศร้า (MDD)[11][15][19][20]และโรคสมาธิสั้น (ADHD)[21][22]หลักฐานพรีคลินิกและหลักฐานคลินิกที่กำลังออกมาเรื่อย ๆ จำนวนมาก สนับสนุนการรักษาโดยการออกกำลังกายเพื่อรักษาและป้องกันการติดยา[23][24][25][26]งานทบทวนวรรณกรรมที่ตรวจหลักฐานทางคลินิกยังสนับสนุนให้ออกกำลังกายเป็นการรักษาเสริมสำหรับโรคประสาทเสื่อม (neurodegenerative disorder) บางอย่าง โดยเฉพาะโรคอัลไซเมอร์[27][28]และโรคพาร์คินสัน[29][30][31][32]การออกกำลังกายอย่างสม่ำเสมอยังสัมพันธ์กับโอกาสเสี่ยงต่อโรคประสาทเสื่อมที่ต่ำกว่า[30][33]และเสนอให้ใช้เป็นการรักษาเสริมต่อมะเร็งสมองอีกด้วย[34]